嘉宾揭晓｜成都赜灵生物陈俐娟：三靶点创新药探索骨髓纤维化治疗新路径

JAK2/FLT3/CDK3三靶点抑制剂马来酸氟诺替尼治疗骨髓纤维化的临床转化

骨髓纤维化（MF）是一种由JAK2、CALR和MPL基因突变驱动的造血干细胞异常克隆扩增，导致骨髓纤维化的疾病。血小板减少是不良预后因素，限制了JAK1/JAK2抑制剂鲁索替尼（Rux）的应用。

新型JAK2/FLT3/CDK6三靶点抑制剂马来酸氟诺替尼（FM）可通过抑制TGF-β信号通路，稳定血小板水平并改善骨髓纤维化。在phase 1/2a临床试验（NCT05153343）中，FM在第24周时，对MF患者实现了SVR35、最佳SVR35和TSS50分别为81.8%、93.3%和73.3%。

此外，36.4%的MF患者也观察到骨髓纤维化的改善。在一项针对JAKi初治MF患者（NCT06457425）的IIb期多中心随机开放标签研究中，比较FM与Rux的疗效和安全性，结果显示：第24周时，低剂量FM组和高剂量FM组的患者在SVR35方面仍显著优于Rux组（90.0% [9/10] vs 54.5% [6/11]），TSS50方面也显著优于Rux组（80.0% [100%] vs 63.6%）。

在FM组中，携带CALR突变的87.5%（7/8）患者达到了SVR35或临床缓解（CI）。血小板计数（PLT）< 100×10⁹/L或> 100×10⁹/L的患者，接受FM组治疗后，平均血小板计数高于Rux组，且从基线起的上升幅度更大，尤其是在早期治疗周期。

此外，在FM组中，骨髓纤维化改善（>1级）及维持稳定状态的患者比例高于Rux组，分别为93.8%（15/16）和60%（6/10）。对于FM L、FM H和Rux组而言，最常见的≥3级血液学不良事件（TEAEs）为贫血（37.5%，52% vs. 34.8%），三组均未报告≥3级非血液学不良事件。

两组FM组中≥3级贫血的发生率相对较高，部分原因是基线时有6例严重骨髓耗竭表型患者。对于基线血小板计数> 100×10⁹/L的患者，FM低剂量、FM高剂量和Rux组的≥3级血液学不良事件发生率分别为30.0%、47.8%和34.8%。  

与RUX相比，FM在MF患者中显示出显著的临床获益，包括脾脏反应改善和症状减轻，且毒性可控，提示FM通过一种全新的JAK2抑制机制，可能成为治疗MF的一项重大创新。目前，一项在中国开展的关键性III期多中心、随机、阳性对照、双盲临床试验正在中国34个中心进行。

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