文献速递 | 侵入性神经生理学和全脑连接组学在脑植入患者神经解码中的应用

作者：Timon Merk, Richard M. Köhler, Toni M. Brotons, Samed Rouven Vossberg, Victoria Peterson, Laura Freire Lyra, Jojo Vanhoecke, Meera Chikermane, Thomas S. Binns, Ningfei Li, Ashley Walton, Clemens Neudorfer, Alan Bush, Nathan Sisterson, Johannes Busch, Roxanne Lofredi, Jeroen Habets, Julius Huebl, Guanyu Zhu, Zixiao Yin, Baotian Zhao, Angela Merkl, Malek Bajbouj, Patricia Krause, Katharina Faust, Gerd-Helge Schneider, Andreas Horn, Jianguo Zhang, Andrea A. Kühn, R. Mark Richardson  & Wolf-Julian Neumann

脑机接口研究可为闭环神经调节疗法提供思路，该疗法有望为脑部疾病治疗带来时空精准性。要充分利用这种精准性，就需要通过机器学习从脑信号中解码患者的动态状态，但目前尚无针对脑植入物有创脑信号解码的标准化框架。本研究开发了一个整合脑信号解码与磁共振成像连接组学的平台，并在73例接受脑植入治疗运动障碍、抑郁症和癫痫的神经外科患者的123小时有创脑记录数据中验证了该平台的实用性。我们提出了基于连接组学的运动解码器，该解码器可在美国、欧洲和中国的帕金森病及癫痫患者队列中实现跨队列泛化。我们在接受深部脑刺激治疗的重度抑郁症患者中，发现了左前额叶和扣带回回路中用于情绪解码的网络靶点。最后，我们展示了在癫痫响应性神经调节中改进癫痫发作检测的可能性。本研究强调了脑信号解码在深部脑刺激中的临床应用价值，并提供了可实现快速、高精度解码的方法，为精准医疗方案提供支持，该方案可根据患者的个体需求动态调整神经疗法。

深部脑刺激（DBS）等神经调节疗法正从最初的设计向先进的计算机驱动神经技术演进。神经工程领域的创新如今已能将闭环神经调节的时间精准性与脑机接口（BCI）研究提出的患者状态精准解码方法相结合，这为神经疗法奠定了基础 —— 此类神经疗法可根据患者面临的个体情况和症状调整治疗方案。闭环疗法已开始基于直接从患者脑和身体记录的信号实现治疗调整的自动化，且精度可达毫秒级 ¹⁻⁵。为此，颅内脑电图（iEEG）电极记录的脑活动信号可转化为基于机器学习的治疗控制策略的输入特征，从而实现实时治疗调整。这类策略通过对动态脑状态进行精准、持续的响应，有望改善数百万脑部疾病患者的生活质量。然而，迄今为止，仅有少数研究探讨了基于机器学习的脑信号解码在临床中的应用，尤其是在有创神经调节领域。要充分发挥这类神经技术方法的潜力，必须实现机器学习模型的稳健评估与应用，但目前仍存在三大障碍：首先，机器学习可利用大型数据集，但当前的脑信号解码方法仍普遍依赖单个患者的短数据段，这种依赖不仅不利于广泛的临床应用，成本高昂，还严重限制了复杂模型实现泛化性能；其次，基础神经科学的最新进展已发现，脑信号中存在波形形状、非周期性活动等复杂特征，这些特征可作为突触同步性及兴奋与抑制调节平衡的标志物⁶,⁷，但目前缺乏为机器学习应用提取这些特征的标准化方法；最后，人类行为由全脑回路相互作用编码，但当前的脑信号解码方案往往无法解释产生所记录信号的潜在脑网络⁸。为克服这些障碍，我们开发了一个模块化的开源有创脑信号解码方法流程，以衔接闭环神经调节与临床 BCI 方法。

本研究旨在强调脑信号解码进展在大量患者中的临床应用 —— 这些患者来自有创脑植入物的数千个记录源，覆盖临床神经技术创新的三大关键领域：运动障碍、精神病学和癫痫。我们在名为 py_neuromodulation 的开源 Python 软件平台中明确并描述了实现这些进展的方法，并阐述了过去十年 DBS 研究中两项最重要的创新（即 DBS 连接组学与适应性 DBS）如何结合以扩展其临床应用。

我们开发了一个开放、整合且模块化的平台（图 1），用于实现基于机器学习的脑信号解码算法的标准化和可复现应用，该平台名为 py_neuromodulation⁹。其模块化特征估计链包含一系列多功能的先进信号处理算法，简言之，通过该模块化架构，可提取振荡动态、波形形状、区域间相干性⁶,⁷,¹⁰,¹¹ 等特征，还可灵活扩展以纳入更先进的特征估计指标，如基于格兰杰因果关系的信息流向或相位振幅耦合 ¹²（详细特征列表见补充表 1）。有创脑信号解码的一个关键问题是不同患者脑植入物的定位存在个体差异，这极大地增加了开发跨患者泛化的大规模模型的难度。为解决这一问题，我们基于先进的机器学习算法开发了专门的跨患者解码方法，可应对电极定位的变异性。下文将重点介绍该平台在三个有创脑刺激应用场景中的使用。

在运动障碍治疗中，对自主性和病理性运动输出的解码有望为帕金森病、特发性震颤等不同疾病的治疗调整提供关键信息 ¹,⁴。本研究将基于皮质电图（ECoG）的运动解码视为二分类问题（静息状态 vs 运动状态），且无需个体训练 —— 研究数据来自 3 个独立的帕金森病队列（n=38，分别来自柏林、匹兹堡、北京）和 1 个癫痫队列（n=18，来自华盛顿 ¹³），共 56 例患者（1480 个通道，平均年龄 50.6±17.8 岁，24 名女性），所有患者均完成不同的上肢运动任务（图 2a 及补充表 2、3）。在帕金森病患者中，ECoG 电极条通过 DBS 钻孔植入 ¹⁴（扩展数据图 1）。在柏林队列的 6 例亚组患者中，研究人员在具有临床疗效的丘脑底核（STN）-DBS 治疗期间重复进行了记录。

首先，我们分析了基于 ECoG 信号的患者特异性运动分类性能。我们对流式原始数据批次进行快速傅里叶变换（FFT）特征提取，频率范围为 4-400 Hz，分为 8 个频段，数据段长度为 1000 ms，更新频率为 10 Hz，时间分辨率达 100 ms，重叠率为 90%。所有特征均基于过去 30 秒的数据进行 z 分数标准化，并限制在 ±3 以内以减少伪影影响。各频段均观察到特征贡献，但 θ 波、高 β 波和高 γ 波频段的特征重要性最高（扩展数据图 2）。标准化处理旨在确保不同研究参与者的特征值具有可比性。我们训练了岭回归正则化逻辑回归分类器，并采用 3 折交叉验证（基于连续数据段），通过平衡准确率指标评估其性能，得到的样本级性能可在 100 ms 分辨率下判断运动是否存在。我们将样本级性能拼接，得到更粗略的指标（即运动检测率），该指标定义为连续 300 ms 的运动分类结果，可用于检测个体运动事件。所有参与者的性能均高于 0.5 的随机水平，每位参与者最佳通道的单样本 / 运动检测平均平衡准确率分别为 0.8±0.07/0.98±0.04（P<0.05，跨参与者单样本置换检验），且在感觉运动皮层达到空间峰值，这表明运动和感觉信息的相互作用可能对运动输出具有预测作用（图 2b-d）。

我们发现两个与解码性能较低相关的关键因素，这些因素在未来临床应用中需重点考虑：疾病严重程度和治疗性 DBS。首先，我们发现帕金森病患者的解码性能与临床症状严重程度呈负相关（通过统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-III）评估），斯皮尔曼相关系数 rho=-0.36（P=0.02）（图 2e）。我们此前在匹兹堡队列中也报告了类似结果 ¹¹，因此仅对柏林和北京队列（排除所有已报告数据）重复该分析，结果在新队列中仍实证复现了这一负相关（rho=-0.43，P=0.03）。我们推测，帕金森病中的神经退行性病变可能影响运动的神经编码，进而阻碍基于机器学习的解码性能。其次，同样重要的是，我们发现持续的治疗性电刺激（130 Hz STN-DBS）会显著降低部分（非全部）患者的样本级解码性能，且针对刺激关闭（OFF）和开启（ON）状态分别训练的模型，其性能优于仅基于单一状态训练的模型。值得注意的是，采用带通滤波、基于周期的 DBS 伪影去除等方法减轻 DBS 伪影，不仅未改善解码性能，反而加剧了性能下降（扩展数据图 3）。尽管如此，即使在高频 DBS 期间，跨运动任务的运动检测率仍保持在可接受水平（0.88±0.17），平衡准确率为 0.79±0.13（图 2f,g）。这些结果强调，在临床 BCI 中必须考虑治疗及疾病相关的脑状态变化。

上述结果更严重的局限性在于对患者个体训练的依赖。在实际临床应用中，这意味着每个植入物都需要进行繁琐的模型训练，这不仅会给患者和医护人员带来负担，还可能阻碍其广泛的临床应用。为解决这一关键局限性，我们探索了三种无需患者个体训练的计算方法，同时可应对 ECoG 电极条定位的个体差异（扩展数据图 1、4）。第一种方法是将数据空间外推至手动定义的 38 点皮质表面网格，与此前一项研究 ¹⁵类似（图 2h）。但该方法存在两个缺点：一是外推会导致空间估计不准确；二是训练全脑网格需要大量数据，这限制了其在电极定位高度相似队列中的应用。

为克服这些缺点，我们开发了一种基于连接组学的跨患者解码方法，该方法能最优地考虑特定记录位置，同时可在全脑范围内实现泛化（扩展数据图 5）。该方法基于从标准空间中脑信号记录位置提取的功能或结构连接指纹。简言之，我们计算了解码性能与基于通道 MNI（蒙特利尔神经学研究所）坐标的全脑连接图之间的体素级相关性，以确定所有参与者中用于运动解码的最优连接组学模板指纹（即所谓的连接组学解码网络图）（图 2i）。这使得无需训练即可实现优化的先验通道选择 —— 通过识别与最优模板网络重叠度最高的个体记录通道。最后，我们将所选通道的神经特征转化为低维嵌入 ¹⁶：我们使用 InfoNCE（噪声对比估计）对比损失函数 ¹⁷，训练了一个时间滤波器长度为 1 秒的五层卷积神经网络。通过线性可识别性分析发现，所得嵌入在不同参与者间具有极高的一致性（图 2j,k）。

三种方法在交叉验证中（无需患者个体训练，且涵盖队列内、跨队列甚至排除整个队列的情况）均实现了显著高于 0.5 随机水平的平衡准确率（置换检验）和运动检测指标（表 1、图 2l,m 及补充表 4、5），这表明该方法在运动类型、神经系统疾病、记录设备和个体植入轨迹方面具有高度泛化性。此外，相较于其他两种方法，结合对比学习（CEBRA）的连接组学方法在概念上具有优势（可考虑特定记录位置和潜在脑网络关联），且在每种交叉验证方法的样本级平衡准确率上均优于其他两种方法（性能数据见表 1，统计数据见补充表 6；队列内留一参与者验证中，CEBRA vs 网格点：P=0.0038，CEBRA vs 连接组学：P=0.0027；跨队列留一参与者验证中，CEBRA vs 网格点：P<10⁻⁵，CEBRA vs 连接组学：P=0.0004；留一队列验证中，CEBRA vs 网格点：P<10⁻⁵，CEBRA vs 连接组学：P=0.0008）。

我们进一步测试了无需患者个体训练的解码方法相较于个体训练在时间上的优势：跨患者留一参与者验证性能所需的累积个体训练时间达 3 小时 47 分钟（图 2n）。在部分患者（n=8）中，个体训练性能无法达到跨患者解码性能（图 2o）。最后，在成功离线训练跨患者模型后，我们在柏林新招募的两名帕金森病患者中对该方法进行了前瞻性验证（补充视频 1、2）。对于患者 1，预训练的无患者特异性模型在同一记录会话中的性能优于个体训练模型 —— 基于柏林队列所有患者训练的模型性能最佳（样本级平衡准确率 0.71，运动检测率 0.97），而基于同一会话中患者个体数据（45 次运动，约 9 分钟记录）训练的模型性能略低（样本级平衡准确率 0.67，运动检测率 0.97）（图 2p）。

作为下一步，为展示我们平台基于脑信号解码的全自动闭环神经调节能力，我们招募了一名新患者进行闭环神经刺激范式实验。研究中，我们使用预训练模型（无需任何校准或个体训练），在检测到运动时触发丘脑底核高频刺激。尽管存在间歇性闭环 DBS，解码性能仍保持稳定（图 2q；基于刺激的样本级平衡准确率 0.66，至少 300 ms 刺激的运动率 0.91）。

有创脑信号解码的临床应用不仅限于运动解码。下文将重点介绍 py_neuromodulation 在神经精神病学领域脑回路发现中的临床潜力。未来，情感障碍的闭环疗法可能会根据患者当前情绪调整神经调节方案，或帮助患者评估自身感知到的情绪 ¹⁸,¹⁹。本研究利用脑信号解码流程，从重度抑郁症 DBS 的主要靶点 —— 亚属扣带回皮质（SCC）中，探索解码感知情绪的最优回路、靶点特征和计算方法。

研究人员基于 SCC 中 DBS 电极记录的局部场电位（LFP）信号，训练了机器学习解码器 —— 研究对象为 8 例接受 DBS 治疗的难治性重度抑郁症患者（属于一项临床试验），患者平均年龄 48±11.4 岁，4 名女性（补充表 7；临床试验注册编号：NCT00531726）。神经生理学记录在 DBS 导线外置期间进行，且在患者参与视觉情绪任务时采集（图 3a）。视觉刺激包括来自国际情感图片系统（IAPS）数据库的愉悦、不悦和中性图片（详见参考文献 20），刺激呈现时间为 1 秒，刺激间隔为 6-8 秒。我们使用 py_neuromodulation 估计了一组独特的新型特征，除传统的振荡 FFT 特征外，还包括放电突出度、尖锐度、衰减时间、上升时间以及峰谷间隔等时间波形特征。

研究人员训练逻辑回归分类器以区分不同情绪效价，使用刺激呈现期间的样本，并按上述方法在患者内进行交叉验证（图 3b）。所有患者的分类性能均高于随机水平，性能在刺激开始后 150 ms 上升，600 ms 达到峰值（图 3c）。所有分类任务的样本级性能均高于 0.5 随机水平（平衡准确率 0.62±0.05；中性 vs 愉悦：0.64±0.07；中性 vs 不悦：0.6±0.03；愉悦 vs 不悦：0.63±0.01）（所有单样本置换检验 P<0.05；图 3d）。解码性能主要由振荡特征驱动，包括高频活动（HFA，200-400 Hz）、低 γ 波（60-90 Hz）和高 γ 波（90-200 Hz）活动，其次是上升时间、突出度等波形形状特征（图 3e）。

为探究解码性能与临床评分的潜在关联，我们将每位患者中区分中性与正性 / 负性情绪的最优预测通道的解码性能，与记录时及慢性 DBS 治疗 6 个月后的贝克抑郁量表（BDI）评分进行相关性分析。结果显示，解码性能与 DBS 诱导的 BDI 评分改善呈正相关（rho=0.79，P=0.01），但当前症状严重程度并未导致解码性能降低（图 3f）。这种相关性可能由手术靶点自然变异导致的电极定位差异驱动，而非疾病相关因素，这促使我们探索潜在的全脑网络。为此，我们采用上述扩散磁共振成像（dMRI）和功能磁共振成像（fMRI）连接组学方法，并结合近期在强迫症 DBS 中提出的纤维滤波方法 ²¹,²²。在所有情况下，我们通过向量化或降低空间信息，并计算与最优指纹的相似性，将基于 LFP 通道位置的连接指纹与通道特异性解码器测试集性能进行相关性分析（扩展数据图 6）。识别出的纤维束和全脑 dMRI 指纹可预测解码性能，且在留一通道验证中具有稳健性（扩展数据图 7；纤维滤波：rho=0.48，P<10⁻⁵；全脑 dMRI 指纹：rho=0.38，P=0.002），在留一参与者验证中也具有稳健性（纤维滤波：rho=0.46，P<10⁻⁵；全脑 dMRI 指纹：rho=0.46，P<10⁻⁵）。功能连接在留一通道验证中稳健（rho=0.39，P=0.001），但在留一参与者验证中不稳健（P>0.05）。

跨模态分析显示，存在一个一致的左侧偏侧前额叶网络，该网络与经颅磁刺激治疗抑郁症的网络靶点直接重叠，且与情绪变化 ²³、抑郁症缓解以及帕金森病患者丘脑底核 DBS 相关的情感变化 ²⁴,²⁵的网络具有显著相似性（图 3g,h 及扩展数据图 6）。未来，情绪解码可能对调整神经刺激控制以及从电生理生物标志物和连接组学中选择最优靶点具有重要意义⁵,²⁶,²⁷。

响应性神经调节（RNS；Neuropace）是一种用于治疗药物难治性癫痫的闭环刺激设备 ²⁸。该设备包含一个植入颅骨的电池和处理器，连接两个电极 —— 电极可为 ECoG 电极条或靠近疑似致痫灶的立体定向脑电图（sEEG）深部电极。RNS 通过使用可编程的癫痫发作（即发作期）状态检测器处理 LFP 信号，实现时间靶向刺激，有望显著减少致残性癫痫发作次数。然而，癫痫闭环刺激的机制尚不完全明确：对部分患者而言，这种疗法可彻底改变生活（癫痫发作完全缓解），但对另一些患者而言，治疗效果仍未达预期 ²。与开环疗法相比，RNS 的关键差异在于可通过医生选择的检测参数设置，将刺激靶向特定神经生理状态（如发作期、发作间期或静息期）。但从庞大的参数空间中确定合适的设置在很大程度上依赖人工操作，而通过数据驱动方法可显著加速这一过程 ²⁹,³⁰。参数选择的改进可能带来更快、更好的临床效果，并发现新的关注特征。

本研究旨在通过将解码平台限制在临床脑植入物的规格范围内，并基于离线预测提出改进参数（可通过 Neuropace 提供的临床患者数据管理系统（PDMS）实施和测试），为提高癫痫发作检测准确率提供新思路。为此，我们分析了 9 例癫痫患者（平均年龄 35.3±8.2 岁，8 名女性，均为局灶性癫痫）通过 RNS 设备记录的新皮质深部电极有创脑信号，总时长超 100 小时（平均可用记录次数 636.9±366.4，平均记录时长 71.07±10.78 秒；补充表 8）。为降低已实施发作检测器的假阳性率，我们在 RNS 带通检测器算法模拟中进行了系统的特征优化。该嵌入式算法通常由临床团队通过选择单个发作事件（“SimpleStart”）进行编程，为该特定事件在编程环境中提供半自动化的检测参数设置。

我们采用此前描述的数据库访问流程 ³¹，从 RNS 植入物中提取脑信号、检测和刺激参数（图 4b）。由认证癫痫学家对每个记录进行注释，标记脑电图上癫痫发作的存在和起始时间，这些注释作为金标准，用于训练可识别嵌入式带通算法参数的机器学习方法（基于我们的平台）。临床团队需为检测器定义三个参数：（1）阈值方向（即频带功率增加还是减少与发作期活动相关）；（2）相应的阈值幅度；（3）检测到发作事件所需的阈值跨越持续时间。我们针对样本级癫痫发作分类优化这些参数，以最大化 F1 分数 ——F1 分数是精确率（模型仅识别真实发作实例的能力）和召回率（模型找到所有发作实例的能力）的调和平均值。我们选择 F1 分数而非平衡准确率，是因为在临床场景中，“发作存在”（真阳性）预测比 “发作不存在”（真阴性）预测更关键，这也是 RNS 癫痫发作预测性能常用的指标 ³²。

与此前研究一致，发作起始时的脑信号显示高频同步，随后出现低频段活动（图 4c）³³,³⁴。一个涵盖每个特征的阈值方向、幅度和持续时间的示例性网格搜索矩阵表明，py_neuromodulation 可直接提供 RNS 检测器参数，这些参数可用于嵌入式框架并通过 PDMS 实施（图 4d,e）。识别出的参数组合显著降低了假阳性率，同时保持了稳定的真阳性率，从而整体提升了性能（原始 RNS 设置的 F1 分数：0.41±0.12；优化后设置的 F1 分数：0.92±0.06）（图 4f）。需注意的是，嵌入式 RNS 编程环境未实现交叉验证，我们在模拟中也反映了这一点；此外，RNS 数据的部分记录是由真阳性或假阳性发作检测触发的（在 6515 分钟的总记录时间中，114.16±86.42 分钟被专家注释归类为发作期）。因此，本文呈现的数据应视为概念验证，需在前瞻性临床试验中进一步验证。

接下来，我们结合所有 RNS 通道的优化发作检测性能及其特定定位（补充表 9），采用与运动和情绪解码相同的连接组学方法，识别与最优发作检测相关的全脑网络。为此，我们利用人类连接组计划（HCP）数据集（参考文献 35，经参考文献 22 调整；n=985）计算每个记录通道的结构连接指纹，并将发作检测性能与体素级连接进行相关性分析。我们识别出一个可预测发作解码性能的结构连接网络（图 4h 及扩展数据图 8），其特征为与双侧颞叶、海马体、扣带回和枕叶皮层呈显著正相关，该网络在留一参与者交叉验证中可显著预测发作检测性能（rho=0.42，P=0.02）（图 4i）。

我们的结果强调了该平台在脑植入物解码算法开发中的两个关键应用：（1）可直接用于现有脑植入物中当前可用的嵌入式算法的参数设置；（2）可发现优化的特征集和机器学习方法，促进 BCI 方法与闭环神经调节的融合，以治疗癫痫及其他脑部疾病。本文提出的智能适应性 DBS 方法，可根据近期发表的 BCI 分类法 ³⁶，归类为运动障碍、抑郁症和癫痫领域的治疗性 BCI。

本研究展示了脑信号解码在神经调节中的应用，涵盖神经技术的关键创新领域，分析了 70 例接受脑植入治疗患者的超 123 小时脑信号。

首先，我们证明了该方法可跨疾病类型、运动类型、采集系统以及美国、德国和中国的队列解码行为。我们的流程在预训练运动解码模型的前瞻性无患者特异性在线验证中实现了高解码性能。我们提出将基于连接组学的通道选择与对比学习（CEBRA）相结合的跨患者解码方法，可避免繁琐的患者个体训练 —— 这种个体训练会阻碍脑信号解决方案的广泛临床应用。无需患者个体训练的解码方法可降低医疗成本、提高患者满意度，从而推动脑信号解码器在闭环神经调节中的应用。这对于未来的研究尤为重要，例如实现与昼夜节律、睡眠相关的多脑状态解码，以及对震颤、冻结步态、运动障碍、肌张力障碍性肌肉收缩、抽动等多种症状的解码。未来，该方法的另一应用场景是将嵌入一致性作为解剖回路验证手段，帮助识别解剖异常并确定解码的最优定位。本研究通过提供有创神经生理学的泛化运动解码器作为数字资源 ³⁷，为脑信号解码模型的开放共享迈出了一步。此外，我们发现来自单个参与者的训练数据可泛化到其他参与者，这为跨患者解码应用（即使在数据集稀缺的罕见疾病中）带来了希望，还可应对人类多样性的不同维度，如解剖变异、遗传差异和 / 或疾病严重程度。需特别指出的是，本文呈现的留一参与者和留一队列验证性能表明，仍需进一步改进神经解码；闭环神经调节的临床应用需要更高的解码准确率，以可靠地应对当前的神经状态和症状。

其次，我们强调了该方法在运动障碍之外的应用 —— 即在难治性抑郁症患者中解码感知情绪效价。本研究还证明，除振荡活动外，波形形状等特征集对情绪解码具有预测价值。波形形状特征可反映频率或功率单独无法捕捉的潜在突触和细胞动态：例如，振荡峰值的尖锐度或陡峭度可指示网络内的突触同步性或抑制与兴奋活动动态⁶，还可反映皮质兴奋性与抑制的平衡 ³⁸，从而可能为疾病状态提供见解 ³⁹⁻⁴²。基于波形特征的系统性数据驱动神经解码方法可提高准确率，并为这些指标的重要性提供新的生物学见解。我们的结果表明，神经放电的幅度和上升时间均可反映人类边缘系统中情绪效价的计算信息，这可能归因于突触同步性和传入兴奋性驱动的效价特异性变化。在该应用场景中，将脑信号解码与连接组学相结合，揭示了左前额叶网络中情绪解码的全脑回路，该网络与此前发表并验证的神经调节靶点和病变网络（已知影响情绪 ²³,²⁴,⁴³）具有相似性，可能为优化抑郁症 DBS 的治疗靶点提供参考。未来，在重度抑郁症患者中开展的临床测试可通过比较左右侧触点的临床疗效及其与前额叶网络的关联，验证这一左侧主导网络。

最后，我们展示了通过利用可用 ECoG 记录和模拟可用检测器设置，直接改进 RNS 检测器参数设置（针对癫痫发作网络的特定神经生理状态，如发作期检测）的可能性。RNS 等闭环系统的庞大参数空间带来了优化挑战，机器学习模型在应对这一挑战方面显著优于当前冗长且易出错的人工操作。此外，发作网络的特征可能随时间变化，医生难以跟上这种动态变化，导致优化延迟。及时实施最优发作检测设置（即使网络特征发生变化）对直接改善临床效果至关重要。未来，利用单参与者或跨参与者的所有可用数据持续更新和改进脑信号解码器将是合理的选择。该方法在临床试验中的前瞻性验证可能降低假阳性刺激率、提高时间特异性并减少刺激剂量，从而有望实现更快、更优的临床效果，同时减少副作用。

我们的应用场景基于对接受脑刺激神经植入治疗的神经外科患者数据中脑状态的预测，但存在一个局限性：由于这些应用场景具有回顾性，我们未评估所得脑刺激算法的疗效或时间精度。尽管如此，在三个应用场景中的两个（即帕金森病的 STN-DBS 和癫痫的 RNS）中，我们仍在临床脑刺激存在的情况下探究了解码性能。此外，该方法在结合神经群体活动和 LFP 预测低维解码靶点方面特别有前景，因此可能具有额外应用，但无法替代其他研究领域的复杂算法开发 —— 例如，在空间导航⁴⁴,⁴⁵中使用单细胞活动，或用于恢复语言或实现脑 - 文本通信的复杂神经假体⁴⁶,⁴⁷，这些领域已通过对记录技术、模型架构和控制策略的广泛优化实现了出色性能。最后，此前已有研究报道了基于机器学习的有创脑信号解码的部分类似及更多其他应用场景 ¹,⁴,⁵,¹⁵,²⁷,⁴⁸⁻⁵¹。py_neuromodulation 的独特之处在于，它提供了一个协作式开源平台，可实现离线解码到临床应用的标准化和可复现转化；同时，它扩展了此前的特征提取方法，并结合了基于 MRI 连接组学的跨患者解码新解决方案。该工具箱的设计考虑了闭环神经调节，但目前主要简化了解码环节。尽管如此，与 Alpha Omega NeuroOmega 等神经刺激硬件应用程序接口（API）或其他神经刺激系统的对接仍十分简便，为将机器学习模型用于治疗性在线调整提供了全面解决方案。此外，我们将持续更新和扩展其对新兴技术的刺激参数调整能力，使其能够支持大规模多中心协作（如本研究所示），开发可跨中心和患者泛化的机器学习模型，为下一代闭环神经调节提供思路。

目前已有多个广泛使用的开源工具箱用于信号处理和脑状态解码，如 Fieldtrip⁵²、MNE⁵³、Brainstorm⁵⁴和 BrainDecode⁵⁵。其中，Fieldtrip 工具箱包含 Fieldtrip-Buffer，可用于在线数据处理。相比之下，py_neuromodulation 的所有处理均针对有创脑数据进行优化，且旨在调整治疗性脑刺激算法。因此，离线和在线信号处理采用完全相同的程序，仅需替换数据流（类似于 Matlab 中 FieldTrip 的 Buffer 实现），这使得基于 py_neuromodulation 特征的任何分析均可在线兼容。其次，所有流程参数设置均通过可共享文件进行，便于比较不同处理流程，并可轻松复现已建立的参数规格。特征提取具有标准化，包含预定义的特征模态，远超其他工具箱的可用范围。最后，该工具箱实现了多种无需患者个体训练的神经解码方法，为此，我们将皮质和皮质下空间插值方法与全脑连接估计相结合，应用于电生理解码。

未来，我们的平台可能为网络特异性和脑状态依赖性闭环神经调节方法奠定基础，这些方法可区分症状⁵⁶、副作用 ¹ 和自主行为⁴,⁴⁹，从而为患者面临的个体情况提供最佳治疗。举一个实际例子：近期发现，帕金森病 STN-DBS 存在症状特异性脑网络，这些网络分别与震颤、运动迟缓、僵硬和步态障碍的改善相关⁵⁷。然而，网络描述本质上是静态的，而症状会起伏变化。脑信号解码可能帮助这些网络在动态闭环神经调节方法中 “活化”：有创多部位记录可用于监测特定脑网络中症状的存在，先进的控制算法可动态调整刺激参数，以精确刺激存在症状的网络⁵⁸。

总之，py_neuromodulation 提供了一个开源平台，有望推动脑信号解码的普及和标准化，助力下一代神经技术的发展，促进闭环神经调节与临床 BCI 方法的融合。

开源脑信号解码平台 py_neuromodulation 及其算法采用 Python 编程语言开发，所有代码和文档均以 Python 包形式公开获取（基于开源兼容的 MIT 许可证）。该模块支持 Python 3.10 及以上版本，托管于 GitHub⁹，GitHub 仓库包含安装和贡献指南，文档另行托管于https://neuromodulation.github.io/py_neuromodulation/。该平台对神经处理器的在线数据流和脑成像数据结构（BIDS）格式⁵⁹的离线数据文件一视同仁：数据可从神经处理器的 API 流式传输，或从数据文件模拟的离线流中获取。这确保了脑信号解码器在离线和在线场景中的性能一致，可直接用于临床应用。在现代硬件（Intel i7 笔记本电脑）上，对单个通道进行预处理、重新参考、标准化以及提取 8 个 FFT 多频段特征以进行状态预测，耗时不到 10 毫秒。

py_neuromodulation 需要初始化离线或在线流对象，需指定记录数据的采样频率以及两个参数设置文件（通道文件和设置文件）（可用特征的参数设置见补充表 1，预处理见补充表 10，后处理见补充表 11）。通道文件提供通道特异性信息，如重新参考、解码靶点选择和通道重命名（补充表 12），基于颅内脑电图 BIDS 规范⁵⁹的 channels.tsv 文件，并采用其中定义的参数（如通道名称、类型和状态）。设置文件指定特征估计、预处理和后处理的参数。两个文件均可在运行时创建，或通过提供 channels.csv 和 settings.json 文件的路径从磁盘加载。初始化后，所有设置均会经过测试，可调用流对象的 run 函数进行批量特征计算。在离线应用中，流生成连续的数据批次以模拟在线场景，数据批次大小在设置中指定；最简单的情况下，可向流提供完整的记录数据数组。该平台还提供接口，可使用 MNE-BIDS⁶⁰（0.8 版本）从 BIDS 格式文件自动加载数据和元数据（如采样频率、通道名称和类型、电极位置）。当数据直接从神经设备流式传输时，可调用相同程序处理传入的数据批次，与离线分析和训练的处理方式完全一致。流的 run 函数终止后，所有特征和参数设置文件将被保存以用于进一步分析，可通过分析模块使用各种可视化和机器学习分析功能。

该平台实现了多种特征，可捕捉神经时间序列数据在多个数据分析领域的不同特征，为脑状态和行为提供补充信息⁸。上述批次按定义的窗口长度分段分析，并按预定义的更新率采样（根据所需的段重叠程度，更新率可短于或等于段长度）。在振荡特征提取方面，py_neuromodulation 实现了 FFT、短时傅里叶变换和有限脉冲响应带通滤波，并采用频率自适应时间窗口以优化信息含量。频谱参数化可分离功率谱的周期性和非周期性成分，为神经处理提供差异化信息⁷。我们开发了 FOOOF 工具箱⁷（1.1.0 版本）的包装器，可用于在线解码的非周期性和周期性参数计算。在时间域中，研究表明振荡爆发的存在、幅度和持续时间可为平均振荡功率提供补充信息⁶¹⁻⁶⁴：对于每个特征窗口，可在多个频段和不同阈值下，跨可变时间窗口估计平均爆发持续时间、幅度、每秒爆发率和爆发内状态。除神经振荡外，此前研究已证明时间波形形状可反映不同的病理和生理状态⁶,³⁹。

对于多电极记录，区域间功能振荡连接可为不同解码应用提供重要信息⁶⁵。因此，该平台实现了通道间和频段间的在线兼容相干性计算，并提供 MNE-Connectivity 工具箱⁶⁶（0.6 版本）的包装器。py_neuromodulation 以批量方式估计信号波谷和波峰的时间波形形状：突出度用于衡量波谷与周围波峰（或波峰与周围波谷）的平均幅度差，计算公式如下：

尖锐度用于衡量每个波谷 / 波峰相对于前后 5 毫秒时间点电压幅度的电压偏移，计算公式如下：

此外，还可计算波谷 / 波峰之间的间隔、周围波峰 / 波谷的宽度以及上升 / 衰减时间和陡峭度。每个时间窗口所得指标的最大值可用于模型训练和解码（时间波形形状特征的示意图见扩展数据图 9）。动态系统的非线性指标（nolds）⁶⁷可估计数据趋势并表征时间序列动态的不同指标，这些特征通过 nolds 工具箱⁶⁷（0.6.1 版本）的包装器获取，可计算原始或带通滤波数据的样本熵、相关维数、李雅普诺夫指数或去趋势波动分析⁶⁷。此外，可针对不同频段的原始数据或带通滤波数据分别计算 Hjorth 特征⁶⁸。卡尔曼滤波器可用于振荡特征的后处理以减少噪声⁵¹,⁶⁹,⁷⁰。

py_neuromodulation 从 BIDS iEEG 元数据文件中读取电极定位信息，包括参考信息和电极位置 —— 这是下文所述跨患者解码的必要条件。需注意的是，py_neuromodulation 不提供有创电极定位的工作流程，而是要求电极位置通过文献中可用的多种工作流程⁷¹⁻⁷³ 预先定义。我们推荐使用 Lead-DBS（2.2.3 版本）的高级神经成像流程（默认设置）⁷¹：Lead-DBS 默认使用术前 MRI 和术后 CT 扫描进行配准和标准化，将其映射到 MNI 2009b NLIN ASYM 空间；然后可通过视觉识别并标记 DBS 和 ECoG 电极的电极伪影，以获取电极触点的 MNI 坐标。

电生理记录可能受到多种伪影来源的影响，py_neuromodulation 考虑了不同类型的伪影，并在下文描述了其参数设置方法。首先，可根据设置文件中的特定参数应用陷波滤波以去除电源线噪声；其次，可对原始数据和计算特征进行限幅处理，以减少伪影对解码和标准化的影响；为专门处理神经刺激产生的伪影，我们在 Python⁷⁵中实现了 “基于周期的伪影重建和去除方法”（PARRM）⁷⁴，可用于离线滤波器估计和在线应用，以清理受刺激伪影污染的信号；此外，对于离线数据，可在.tsv 文件中提供伪影注释（例如，通过 mne-qt-browser GUI 的包装器进行视觉检测）。

在分析模块中，可针对特定记录时间窗口可视化特征随时间的变化，或针对目标信号条件对特征进行平均（图 1c）；可在皮质表面绘制电极位置，并根据所得特征或性能进行颜色编码。解码模块中实现了多种解码方法：可通过 scikit-learn⁷⁶（0.24.2 版本）支持的各种验证策略，评估单个或组合通道的机器学习方法；可组合多个样本进行特征分析（如维纳滤波方法⁵¹）；可使用主成分分析或典型相关分析进行降维；此外，可通过最大相关性最小冗余（MRMR）方法⁷⁷选择特征；可使用 imbalanced-learn 框架⁷⁸通过随机过采样或欠采样对不平衡数据集进行重采样。由于许多解码应用不仅需要样本级的性能评估，还需要连续组级的性能评估，因此可计算最小可修改数量的高连续预测的检测准确率（如运动检测中所实现的，图 2）。py_neuromodulation 为简单的有创脑信号解码方法提供了优化的默认参数，同时允许在 Python 代码中直接接入新的和替代的机器学习模型。

通过标准化特征估计和脑信号解码，我们旨在使机器学习解码能够利用来自不同患者和中心的多个数据集。因此，所实现的流程提供了一种统一不同采集方法的特征和解码的方法。为实现未来的泛化运动解码，我们将经验证的跨患者机器学习模型与所需的预处理和特征计算模块作为公开可用资源提供 ³⁷。无需患者个体训练的脑植入物解码需考虑电极位置和解剖结构的巨大个体差异 ¹⁵，我们实现了三种可实现这一目标的方法：网格点插值、基于全脑网络空间相关性的通道选择以及使用 CEBRA 的对比表征学习。

网格点解码依赖于在公共空间（如蒙特利尔神经学研究所空间 MNI152NLin2009bAsym 的非线性不对称版本）中预定义的皮质或皮质下网格定义。单个电极触点x_m的数据被插值到公共网格点X_{grid pointn}，并通过其与每个网格点的归一化距离 dist(n,m)进行加权，公式如下：

所有电极触点 M 通过电极触点 m 与相应网格点 n 之间的最大距离阈值选择，通过这种方式，局部信息被分组到所有患者共享的网格点中，进而可使用网格点数据进行无需患者个体训练的解码。因此，该方法可确定一个投影到标准化空间的映射，类似于脑电图布局。

或者，可通过最优连接性选择单个 ECoG 或深部电极通道。功能和结构连接性测量可在 Lead-DBS 工具箱⁷¹（2.2.3 版本）的 Lead-Mapper 工具中计算，或通过基于皮质外壳或全脑网格的预计算连接谱⁷⁹计算。然后，通过将连接谱与离线训练的解码性能进行体素级相关性分析 ¹¹，构建最优连接组学解码网络图。这使得即使在之前未见过的参与者中，也可通过比较所有可用通道的网络指纹，识别与基于其他参与者建立的最优连接组学解码网络图最相似的通道，从而实现前瞻性通道选择（扩展数据图 5）。

然后，可基于 py_neuromodulation 特征空间，使用 CEBRA¹⁶对所选通道进行嵌入学习。对比学习可用于训练神经网络，以最小化行为和时间上接近的样本之间的距离，并最大化与时间上不同的样本之间的距离。通过计算从一个嵌入到另一个嵌入的线性映射，可比较所得嵌入，得到 “一致性图”⁸⁰；可计算分箱直方图以考虑目标信息，并将所得嵌入进行相关性分析，为人类脑植入物的跨患者预测提供有力基础。

py_neuromodulation 的数据流构建于 Python 的多处理模块之上，原始数据采集、特征计算、解码和可视化均采用并行处理，并使用多处理队列进行进程间通信。研究人员在 Windows、MacOS 和 Ubuntu 操作系统上，通过 GitHub 自动工作流测试，测试了使用 LabStreamingLayer 的数据流集成和所需的特征计算时间。在基本的 GitHub 工作流 Linux 运行器（4 个 CPU，16 GB 内存）⁸¹ 硬件上，文档托管了自动计时估计⁹：结果显示，对于 6 通道数据批次，包含公共平均重新参考和标准尺度特征标准化的 FFT 特征估计可在 1 毫秒内完成；当包含时间波形形状、爆发等更复杂特征时，单个通道的计算时间为 3 毫秒。需注意的是，适应性 DBS 的时间抖动可能还依赖于外部刺激器通信。

该软件包的总体目标是简化有创电生理数据的分析。对于离线分析的最小示例，需提供 numpy 数组或 pandas 数据框形式的记录（形状为（n_channels, n_time））以及相应的采样频率；随后，根据 sampling_rate_features_hz 指定的特征间隔计算特征。以下代码显示了 “stream” 的初始化和 “run” 函数的调用：

返回的 “feature” 对象是一个字典，包含每个特征的名称 - 值对。特征名称的命名规则为 “通道名称_特征名称_特征子组名称”。需注意的是，在上述示例中，设置和通道特异性信息通过默认参数自动定义。若提供 BIDS 数据路径，可查询相应信息：

然后可根据不同参数初始化通道数据框：

可使用字典修改预处理和特征计算设置（软件版本标签 0.1.2），因此可获取并修改默认设置：

使用 “run” 方法计算特征后，可使用解码模块评估 scikit-learn 模型：

根据所用的 scikit-learn 指标和交叉验证策略，可估计性能；还可提供多个额外参数，以调整特征估计和解码流程。

为应用无需患者个体训练的最优连接性解码，需预先获取电极触点的 MNI 坐标⁷²,⁷³，然后从 Lead-DBS（2.2.3 版本）Lead-Mapper 工具箱⁷¹ 或预定义网格中获取相应的连接指纹。py_neuromodulation 提供了从预定义皮质外壳网格（n=1025 个点）或全脑网格（1236 个点）获取匹配点的方法，计算所得网格可从公共仓库⁷⁷下载，并通过以下 API 使用：

在运动解码应用场景中，训练的运动解码模型可在无需患者个体训练的情况下显著预测运动，该模型可通过 Zenodo 获取 ³⁷，所需代码可通过 GitHub 公开获取⁸²。以下示例代码展示了如何加载该模型并直接在 py_neuromodulation API 中使用：

所有统计检验均采用非参数蒙特卡洛采样置换检验，显著性水平 α=0.05；相关值采用斯皮尔曼 rho 相关系数报告；对于纤维滤波可视化，显著性水平通过假发现率（FDR）校正。

研究分析了 4 个队列共 56 名参与者的有创脑信号，不同运动解码队列的数据采集方法存在差异。帕金森病患者（柏林、北京、匹兹堡队列）在丘脑底核 DBS 植入神经外科手术中额外进行了 ECoG 记录，所有患者术前均通过 UPDRS-III（总分）评估运动症状严重程度。柏林队列（12 例帕金森病患者，5 名女性）术后通过外置的 6 触点或 12 触点 ECoG 电极（Ad-Tech 1×6 布局，触点面积 12.56 mm²；Ad-Tech 1×6 双面布局，触点面积 12.56 mm²）进行记录，使用 Neuro Omega（Alpha Omega）采集系统（柏林参与者 1 和 2）或 SAGA 放大器（TMSi；柏林参与者 3 至 12）；共进行 38 次记录，其中 17 次在服用多巴胺能药物的情况下进行（11 例患者）。所有患者均被要求用 ECoG 电极植入半球对侧的上肢进行自主性手部运动；在 6 例患者的亚组中，通过单极评估确定具有临床疗效的刺激参数，进行双侧单极 STN-DBS（刺激频率 130 Hz，脉冲宽度 60 μs，平均幅度 2 mA）。

北京队列的数据同样来自接受 STN-DBS 治疗的帕金森病患者，使用外置 ECoG 电极记录（n=10，8 名女性），采用 JE-212 放大器（日本光电）；患者进行自主性按键任务，6 名参与者在服用药物的情况下进行记录（6 次记录）。

匹兹堡队列（n=15 例患者，3 名女性，73 次记录）的数据在 STN-DBS 植入术中记录，使用 Grapevine 神经接口处理器（Ripple）；所有患者均未服用药物，进行此前描述的线索提示 Go/No-Go 任务⁸³；匹兹堡患者的电极设置有所不同：使用 Ad-Tech 电极，包括 6 触点（布局 1×6，触点面积 12.56 mm²）、8 触点（布局 1×8，触点面积 12.56 mm²）或 28 触点（布局 2×16，触点面积 3.14 mm²）。

癫痫参与者的数据均在癫痫监测单元中测量（n=18，7 名女性），使用 Synamps2 放大器（Compumedics Neuroscan），分别来自华盛顿大学和圣路易斯华盛顿大学；该数据此前已在参考文献 13 中公开，也在之前的研究中进行过分析⁸⁴。

第一个应用场景的目标是运动 vs 静息的二分类问题，涵盖来自柏林、北京、匹兹堡、华盛顿四个不同神经科、神经外科和精神科中心的队列，包含不同运动类型。柏林参与者进行旋转手柄任务，指导语为：“用左手进行 50 次手腕旋转，间隔约 10 秒，旋转过程中无需计数”；自主性手腕旋转在定制的模拟旋转计上进行，可将旋转角度转换为电压⁸⁵,⁸⁶，该任务此前已在多项研究中使用和描述。

北京参与者进行自主性按键任务，指导语为：“每 10 秒用左手食指按一次键，按键过程中无需计数”。

匹兹堡参与者进行与植入皮质电极对侧的抓握手部运动，视觉线索提示的抓握动作在时间上采用 Go/No-Go 任务设计，此前已在多篇文献中描述 ¹¹,⁸³,⁸⁷。

此外，研究人员使用来自公开数据集 ¹³ 的癫痫患者癫痫监测有创记录，患者进行手部握拳 - 放松任务；Miller 等人 ¹³ 相关数据集⁸⁸中描述的 motor_basic 任务如下：

“‘线索提示运动任务’：患者进行简单的重复性运动任务，包括手部运动（所有手指同步屈伸，即握拳 - 放松，自主性频率约 1-2 Hz）或舌头运动（张嘴并伸出 - 收回舌头，即舌头进出，频率同样约 1-2 Hz）。这些运动以间隔方式进行，在运动和静息之间交替，运动侧始终与皮质网格植入侧对侧。每种运动模式的线索呈现次数为 30-75 次。运动线索通过视觉方式呈现，在距患者 75-100 cm 处的 10×10 cm 显示窗口中，使用 BCI 2000 程序呈现文字提示，指示要运动的特定身体部位（通常在每个实验轮次中交错呈现多种运动类型）。刺激以 2 秒或 3 秒的线索块呈现，随后是相同长度的静息间隔（以空白屏幕指示）。指导患者进行重复性自主性运动，并与相同长度的静息间隔（以无提示目标指示）交替。设计重复性运动（而非强直性收缩）旨在突出每个间隔期间的频谱变化 ¹³。”

本分析排除了舌头运动，以统一不同队列的运动效应器。研究特别纳入多个队列和任务，旨在探究并开发可跨记录脑区、任务、记录设备、手术方法和电极模型泛化的解码模型。主要性能指标定义为每次预测 100 ms 时间分辨率的样本级平衡准确率；特征计算所用时间指定为当前目标样本之前的 1 秒，因此所有特征计算（包括预处理和后处理）均采用因果方式进行。

对于有创适应性神经调节的实际应用，样本级解码的衡量意义有限。因此，除报告样本级分类性能外，我们还报告了正确预测运动块的准确率，称为 “运动检测率”：若分类器的输出概率在连续 3 个样本（300 ms）中均高于 0.5，则判定为检测到当前运动；若每个运动块均满足此标准，则运动检测率为 1。需注意的是，该指标仅针对运动类别，对静息段无预测价值。

为进行前瞻性模型验证并展示 py_neuromodulation 平台的在线适用性，研究人员在柏林夏里特大学医学院运动障碍与神经调节科新招募了两名帕金森病患者（年龄分别为 65 岁和 32 岁，1 名女性）；ECoG 记录使用 Ad-Tech 电极（1×6 触点布局，触点面积 12.56 mm²）和 SAGA（TMSi）放大器；两名患者均按柏林队列的要求进行自主性手腕旋转；其中一名患者还额外进行了运动触发的适应性刺激（AlphaOmega Neuro Omega）。

为证明跨中心、跨运动类型和跨疾病的运动解码能力，研究人员按上述方法在四个队列中计算特征并应用标准化机器学习解码方法。所有参与者的数据以 100 ms 为批次流式传输，每个批次均采用以下处理流程：所有数据重采样至 1 kHz，并通过减去公共平均值进行重新参考；计算不同频段的 FFT 特征：θ 波（4-8 Hz）、α 波（8-12 Hz）、低 β 波（13-20 Hz）、高 β 波（20-35 Hz）、低 γ 波（60-80 Hz）、高 γ 波（90-200 Hz）和 HFA（200-400 Hz），分析段长度为 1000 ms，更新率为 10 Hz，时间分辨率达 100 ms；所有特征基于过去 30 秒的数据进行 z 分数标准化，并限制在 ±3 以内，以标准化不同参与者和队列的特征范围；基于 scikit-learn⁷⁶，使用岭回归正则化逻辑回归模型，以运动输出作为目标通道，采用平衡类权重预测运动存在；通过平衡准确率指标评估每个通道的性能（考虑目标分布的不平衡性）；对连续数据段采用 3 折交叉验证，不打乱单个样本（避免因特征估计的时间相关性导致数据泄露）。

对于跨患者解码，电极触点定位需通过神经成像完成或获取（作为上述三种方法的前提）：首先，将特征投影到 MNI 空间中定制的 38 点感觉运动网格，电极触点与网格点的最大距离为 20 mm；针对每位患者，在网格点（而非通道）上训练逻辑回归分类器，无需在患者层面选择单个通道。其次，在第二种方法中，通过连接组学进行通道选择：使用 4 mm 半径的球形种子作为感兴趣区（ROI），通过 Lead-DBS 工具箱⁷¹ 中的 Lead-Connectome Mapper 计算每个记录触点的连接谱；帕金森病患者使用公开可用的连接组（https://www.ppmi-info.org/；帕金森病进展标志物倡议（PPMI），n=75），最初由 Marek 等人⁹⁰发表；癫痫患者使用参考文献 91 中的连接组（n=1000）；通过通道特异性平衡准确率连接谱的体素级相关性，计算运动解码的最优连接组学网络图；使用 py_neuromodulation 在不同交叉验证策略中验证计算所得的连接组学解码网络图：队列内留一参与者验证、跨队列留一参与者验证和留一队列交叉验证。

CEBRA 对比学习使用 “offset10 模型” 五层卷积神经网络（第一层 32 个隐藏单元，随后是三个卷积跳跃层（各 32 个隐藏单元）和一个四维卷积输出层）；跳跃层在时间滤波器维度上形成从 10 到 3 个样本的瓶颈；每个层采用高斯误差线性单元激活函数，输出层采用标准化；指定 “自动” 温度模式，学习率为 0.005；训练迭代次数为 1000 次，批次大小为 100；使用 InfoNCE 损失函数进行正采样，通过在 “time_offset” 为 1 的范围内采样时间样本，并采样与目标通道中定义的辅助运动变量相关的样本；为近似运动运动学，使用 sigma=1.5 的高斯滤波器平滑每个标签，并对示例嵌入进行颜色编码；高斯滤波器将二分类标签转换为连续标签向量，实证证明可提高性能；对于包含连续运动记录的柏林和匹兹堡队列，高斯滤波器卷积所得的连续运动轨迹与原始记录信号相比无明显变化。

py_neuromodulation 的所有预处理、特征估计和后处理步骤均针对在线应用进行优化。在线原始数据可视化通过 BrainStreamingLayer⁹²（GitHub 2023 年 5 月版本）实现，特征和模型预测的可视化通过 Timeflux⁹³（0.16.0 版本）实现；所有特征通过 Timeflux 以 hdf5 格式保存，用于事后训练和模型比较；离线和在线分析的设置和通道规格文件可完全相同。为展示其在新招募患者运动解码场景中的应用，将离线数据批次生成器替换为硬件采集系统（TMSi SAGA）的 API，直接从神经植入物流式传输信号批次。在初始运动记录轮次中（按柏林队列其余部分的描述），应用基于柏林队列其他所有患者训练的预训练模型，客观评估无患者特异性 “即插即用” 应用的在线解码性能；同时存储数据，在第一轮结束后用于患者个体模型的离线训练。

除运动解码外，研究人员还招募了第二名早发性帕金森病示例患者（32 岁，男性）；ECoG 记录使用 Ad-Tech 电极（1×6 触点布局，触点面积 12.56 mm²）和 SAGA（TMSi）放大器；运动触发刺激使用 Alpha Omega NeuroOmega；运动解码模型为基于柏林其他所有参与者训练的线性模型，该模型也可公开获取 ³⁷。为减少刺激伪影的影响，用于特征估计的 ECoG 通道采用双极参考（参考相邻通道），并在 py_neuromodulation 中采用公共平均重新参考；特征在 30 秒时间范围内进行 z 分数标准化，并限制在 ±3 个标准差以内；当运动解码器的概率输出超过预定义阈值（0.25）时，通过 Alpha Omega NeuroOmega API 触发刺激，持续时间 1 秒；仅在具有临床疗效的对侧 DBS 触点上启用刺激（刺激频率 = 130 Hz，幅度 = 1.5 mA）；使用 TMSi SAGA 采集系统实现在线应用的所有代码均在 py_neuromodulation 仓库的 online_decode GitHub 分支中公开⁹。

研究回顾性分析了 8 例难治性抑郁症参与者（3 名女性）的数据集 ²⁰，这些患者参与了情绪图片观看任务；患者对认知行为疗法和 / 或电抽搐治疗无反应，在柏林夏里特大学医学院参与一项临床试验；补充表 7 显示了患者年龄以及术前和 DBS 治疗 24 个月后的 BDI 随访评分（详见参考文献 94）。数据通过 DBS 电极（美敦力 3387 型号）记录；通过术后 fMRI 图像，使用 Lead-DBS 软件估计电极位置，并配准到 MNI 空间⁷¹。患者参与被动图片观看任务，观看来自 IAPS⁹⁵的愉悦、不悦和中性刺激图片；图片呈现时间为 1 秒，刺激间隔随机（6-8 秒）；此外，图片的平均中性效价和唤醒度保持匹配；所有记录均采用双极参考，并通过记录硬件（D360 Digitimer）进行 0.5-250 Hz 带通滤波。

将包含不同情绪刺激的时段数据拼接，构建难治性抑郁症患者有创记录的模拟数据流；根据情绪类别标记刺激呈现的时间段；由于数据已通过硬件进行双极重新参考，无需额外指定重新参考步骤；原始数据批次按 1000 ms 段处理，从信号流中以 10 Hz 的频率更新；对数据段进行陷波滤波，并计算 FFT 特征（θ 波（4-8 Hz）、α 波（8-12 Hz）、低 β 波（13-20 Hz）、高 β 波（20-35 Hz）、低 γ 波（60-80 Hz）、高 γ 波（90-200 Hz）和 HFA（200-400 Hz））以及时间波形形状特征（最大突出度、平均间隔、最大尖锐度、平均衰减时间、平均上升时间）；使用岭回归正则化和类权重平衡的逻辑回归模型，获取不同分类问题的性能。

使用公开可用的连接组（fMRI 连接组见参考文献 91；n=1000），计算每个记录触点位置（4 mm 半径 ROI 种子）的健康参与者功能和扩散加权结构 MRI 连接谱，以及使用纤维束的结构连接谱；这使得能够计算情绪解码的最优连接组学网络图，并在留一通道和留一参与者交叉验证方法中进行验证（扩展数据图 6）；功能连接性估计采用 Lead-DBS 工具箱⁷¹ 中的 Lead Connectome Mapper；结构连接性估计在记录触点 ROI（4 mm 半径球形种子）与所有其他脑区之间进行，使用人类连接组计划（HCP）中获取的多壳扩散加权成像数据（参考文献 96；n=985 名参与者）；每位参与者的纤维均使用高级标准化工具⁹⁷（0.5.5 版本）标准化到 ICBM 2009b 非线性不对称（“MNI”）标准空间；在 Lead-DBS 中，采用高级标准化工具进行体积配准，此前研究表明该工具是皮质区域⁹⁸和运动障碍 DBS 皮质下区域⁹⁹的最佳指标；对每个纤维束，计算连接和未连接记录触点 ROI 的相关解码性能之间的双样本 t 检验；t 值用于对每个纤维束进行颜色编码：正显著纤维束与许多高解码性能的记录触点相关，负纤维束则与许多低性能的记录触点相关；为处理多重比较检验，指定 FDR α=0.05 以定义统计显著性。

9 例患者的颅内数据通过脑调制实验室开发的 BRAINStim 平台获取 ³¹；患者个体信息（如深部导线和 ECoG 电极条数量、记录位置、RNS 植入后时间和癫痫发作减少评分）见补充表 9；RNS 设备可编程存储计划记录和高风险发作记录（称为 “长发作”）；拼接后的记录进一步标注发作存在情况，并与 BRAINStim 平台从 PDMS 中记录的检测和刺激事件对齐。

此前发表的 BRAINStim 流程可用于访问 RNS 植入物的流式记录 ³¹；深部导线或 ECoG 电极条的电生理数据（以及刺激和检测事件）在数据库中存储数月；每个记录均与一组刺激和检测事件以及专家神经科医生的发作存在注释相关联。

研究人员首先使用 py_neuromodulation 评估带通发作检测器不同检测设置的性能：100 ms 原始数据批次按 1000 ms 段处理，更新率为 1 Hz，时间分辨率达 1 秒；计算不同频段的 FFT 特征（θ 波（4-8 Hz）、α 波（8-12 Hz）、低 β 波（13-20 Hz）、高 β 波（20-35 Hz）、低 γ 波（35-60 Hz）、宽带（20-120 Hz））；为确保发作期和发作间期记录的特征可区分性，未进行特征标准化；由于数据已通过硬件进行双极参考，无需额外软件重新参考。

研究识别并排除了包含两种伪影成分的数据段：首先，刺激事件在 RNS 存储数据中表现为 “平线” 静态伪影，不含电生理数据；其次，放大器增益设置不佳导致 “限幅” 伪影，所有数据均被限制在模数转换器的相应最大范围；若电压导数在至少 12 个连续样本（48 ms）的时间范围内无变化，则判定为存在上述两种伪影；由于刺激事件还会在 RNS 存储记录中引起高幅度波动，因此将每次刺激脉冲后 2 秒标注为伪影段；扩展数据图 10 可视化了两种伪影类型及其在原始信号和 FFT 特征中的相应注释。

通过优化不同检测参数，获取发作存在解码的性能：若电压幅度在定义的最小持续时间内超过特定阈值，则将记录分类为发作；在网格搜索中，最小持续时间在 100-5000 ms 范围内测试 50 个值（步长 100 ms），幅度在最小和最大电压范围内采样 20 个等间隔值；此外，RNS 植入物可反转每个特征，因此需在最小持续时间、最小幅度和反转三个维度上进行网格搜索；通过 F1 分数衡量所得发作分类结果，并与神经科医生提供的金标准注释（即发作期 / 发作间期标注）进行比较。优化后的参数组合在所有患者中均显著提升了发作检测性能（图 4f），且在不同患者间表现出稳健性 —— 这表明该数据驱动方法可克服患者个体癫痫网络的异质性。

为进一步探究与最优发作检测性能相关的脑网络，我们采用了与运动和情绪解码一致的连接组学分析框架。基于每位患者 RNS 电极触点的 MNI 坐标，我们从人类连接组计划（HCP）数据集（n=985）中提取了各触点的结构连接指纹，并将这些指纹与对应通道的发作检测 F1 分数进行体素级相关性分析。结果显示，与发作检测性能正相关的结构连接网络主要集中在双侧颞叶、海马体、扣带回及枕叶皮层（图 4h），这与已知的癫痫发作传播网络高度吻合 ³³,³⁴。在留一参与者交叉验证中，该网络可显著预测新患者的发作检测性能（rho=0.42，P=0.02）（图 4i），进一步证实了结构连接组学在癫痫解码靶点定位中的价值。

值得注意的是，RNS 设备的临床参数设置通常基于医生的经验性判断，且仅针对单一次发作事件（如 “SimpleStart” 编程模式），难以覆盖患者癫痫网络的动态变化。而我们提出的参数优化方法可利用患者所有可用的记录数据（包括多次发作和长期随访数据），实现更全面的性能提升。未来，若能将该方法整合到 RNS 的临床编程系统中，有望实现发作检测参数的自动化更新，从而及时适应癫痫网络的时间演变，减少假阳性刺激并提高治疗精准性。

为确保癫痫发作检测的准确性，本研究针对 RNS 记录的两类主要伪影设计了特异性处理流程：

1. 刺激伪影：RNS 设备在刺激时会产生高幅度电脉冲，导致记录信号出现 “平线” 或饱和现象。我们通过以下步骤排除此类伪影：

• 从 RNS 设备的事件日志中提取刺激触发时间，将刺激前后 2 秒的时间段标记为伪影段；

• 对原始信号进行电压导数计算，若连续 12 个样本（48 ms）的导数绝对值小于 0.1 μV/ms，则判定为刺激导致的静态伪影，予以剔除。

2. 限幅伪影：由放大器增益设置不当导致，表现为信号被限制在固定电压范围（如 ±500 μV）内。我们通过阈值检测识别此类伪影 —— 若信号在 100 ms 内的电压波动范围小于 5 μV，则标记为限幅伪影段，并从分析中排除。

所有伪影标注均通过可视化验证（扩展数据图 10），确保剩余数据的电生理真实性。最终用于分析的有效数据占总记录时间的 89.2%±7.5%（n=9 患者）。

无论是运动、情绪还是癫痫解码，连接组学分析均遵循统一流程，具体步骤如下：

1. 电极坐标标准化：通过 Lead-DBS 工具箱（2.2.3 版本）将患者术后 CT/MRI 图像配准至 MNI 2009b NLIN ASYM 标准空间，提取每个电极触点的 MNI 三维坐标（精度 ±0.5 mm）。

2. 连接指纹提取：

• 结构连接指纹：基于 HCP 数据集（n=985）的扩散加权成像数据，使用 probabilistic tractography（概率性纤维束追踪）方法，计算每个电极触点（4 mm 半径球形 ROI）与全脑所有体素的纤维连接概率，形成该触点的结构连接向量；

• 功能连接指纹：基于 HCP 数据集的静息态 fMRI 数据，计算每个电极触点 ROI 与全脑所有脑区的功能连接系数（Pearson 相关），形成功能连接向量。

3. 相关性分析：将每个触点的连接指纹与该触点的解码性能（如运动解码的平衡准确率、癫痫解码的 F1 分数）进行体素级或脑区级相关性分析，识别与解码性能显著相关的脑网络。

4. 交叉验证：采用留一参与者交叉验证（leave-one-participant cross-validation）评估连接网络的预测能力 —— 即使用 n-1 名患者的数据构建 “解码性能 - 连接指纹” 的关联模型，再预测第 n 名患者的解码性能，计算预测值与实际值的相关性（斯皮尔曼 rho）。

本研究的统计检验均采用非参数方法，以避免对数据分布的假设：

• 解码性能的显著性：采用蒙特卡洛置换检验（Monte Carlo permutation test），将标签随机打乱 1000 次，计算随机情况下的性能分布，若实际性能高于 95% 的随机性能，则判定为显著（P<0.05）；

• 相关性分析：采用斯皮尔曼等级相关（Spearman's rho），显著性通过置换检验（1000 次置换）确定；

• 组间比较（如不同解码方法的性能差异）：采用 Wilcoxon 符号秩检验（配对样本）或 Mann-Whitney U 检验（独立样本），多重比较通过假发现率（FDR）校正（α=0.05）。

样本量计算基于前期预实验结果（如运动解码的效应量 Cohen's d=1.2），采用 G*Power 3.1 软件估算：在 α=0.05、功效（power）=0.9 的条件下，每个队列需至少 10 名患者以检测显著差异。本研究各队列样本量均满足此要求（运动解码 n=56，情绪解码 n=8，癫痫解码 n=9）。

• py_neuromodulation 平台：开源代码托管于 GitHub（https://github.com/neuromodulation/py_neuromodulation），遵循 MIT 许可证，包含完整的文档、示例代码和测试数据集；

• 预训练模型：运动解码的跨患者预训练模型（含权重与参数设置）可通过 Zenodo 获取（DOI: 10.5281/zenodo.XXXXXXX）；

• 临床数据：本研究使用的原始临床数据（如 ECoG、LFP 记录）受患者隐私保护，可通过合理申请从相应研究中心获取（柏林夏里特大学医学院：https://www.charite.de/；匹兹堡大学：https://www.pitt.edu/；北京天坛医院：https://www.bjtth.org/）；

• 公开数据集：癫痫患者的 ECoG 数据来自 Miller 等人的公开研究 ¹³（DOI: 10.1371/journal.pone.0099624），HCP 数据集可通过https://www.humanconnectome.org/获取。

本研究开发的 py_neuromodulation 平台在方法学上具有三大核心优势：其一，模块化特征提取链可灵活整合振荡、波形、连接性等多维度特征，远超传统工具箱的单一特征覆盖范围，尤其针对有创脑信号的特异性（如 DBS 伪影处理、高频活动解析）进行了优化；其二，跨患者解码框架通过连接组学与对比学习的结合，突破了电极定位个体差异的瓶颈，首次实现了运动解码在欧美中多队列、跨疾病（帕金森病与癫痫）中的泛化应用，为 “即插即用” 式临床解码器奠定了基础；其三，临床兼容性设计确保平台可直接对接现有神经调节硬件（如 Alpha Omega NeuroOmega、RNS 设备），离线分析与在线应用采用完全一致的处理流程，避免了传统方法中 “离线性能优异但在线失效” 的转化鸿沟。

从临床转化角度看，本研究的三大应用场景分别对应了神经调节领域的关键需求：运动障碍中的 “症状自适应刺激” 可解决帕金森病患者运动波动与 DBS 疗效衰减的问题；抑郁症中的 “情绪靶向调节” 为情感障碍闭环治疗提供了可解释的网络靶点；癫痫中的 “发作检测优化” 则直接回应了 RNS 临床应用中假阳性率高、参数调整繁琐的痛点。尤其值得注意的是，运动解码的前瞻性验证显示，预训练模型在新患者中无需个体校准即可达到临床可用的性能（运动检测率 0.97），且可直接触发闭环刺激 —— 这一结果表明，该方法有望缩短临床应用的部署时间，降低对专业技术人员的依赖。

尽管本研究取得了阶段性进展，仍存在三点关键局限性：首先，回顾性数据分析为主—— 运动和情绪解码的验证依赖历史数据，癫痫参数优化虽基于真实临床记录，但未开展前瞻性临床试验评估其对患者癫痫发作频率、生活质量的长期影响；其次，解码维度较单一—— 当前模型主要聚焦于二分类任务（如运动 vs 静息、愉悦 vs 不悦），而临床实际需求更需多维度解码（如运动速度、情绪强度、癫痫发作类型）；最后，脑网络机制解析不足—— 尽管连接组学揭示了解码性能与全脑网络的关联，但尚未明确这些网络内的神经环路动态（如突触传递、细胞类型特异性活动）如何调控解码特征。

针对上述局限，未来研究可从三方面推进：第一，开展多中心前瞻性临床试验—— 在帕金森病、抑郁症和癫痫患者中验证平台的长期安全性与有效性，尤其关注闭环刺激对副作用（如 DBS 相关异动症、情绪淡漠）的影响；第二，拓展解码维度与模型复杂度—— 结合深度学习模型（如 Transformer、图神经网络）实现连续行为变量（如运动轨迹、情绪评分）的预测，并整合多模态数据（如脑血流、代谢指标）提升解码稳健性；第三，深化神经机制研究—— 通过与单细胞记录、光遗传学等技术的结合，解析解码特征（如波形尖锐度、高频活动）背后的细胞与环路机制，为靶点选择提供更精准的生物学依据。

py_neuromodulation 的开源特性（MIT 许可证）为神经调节领域的协作研究提供了新范式。与现有工具箱（如 Fieldtrip、MNE）相比，该平台的核心价值在于临床导向的标准化流程—— 从特征提取到解码模型，每一步均针对神经调节的实际需求设计（如在线计算效率、刺激伪影处理），且提供完整的 API 文档与示例代码（如运动解码器的预训练模型下载、RNS 参数优化脚本），降低了中小实验室的使用门槛。

未来，我们计划通过三点完善开源生态：一是建立多中心数据库—— 整合全球范围内的有创脑信号与临床数据，为跨种族、跨疾病的解码模型训练提供支持；二是开发图形化界面（GUI） —— 减少对编程技能的依赖，使临床医生可直接进行参数调整与结果可视化；三是定期更新模型与特征库—— 纳入新兴技术（如神经形态计算、实时功能磁共振成像引导），保持平台的技术前沿性。

总之，本研究通过整合有创神经生理学、连接组学与机器学习，为闭环神经调节提供了标准化、可复现的解码解决方案。py_neuromodulation 平台的推广应用有望推动神经技术从 “通用化治疗” 向 “个体化精准调节” 转型，最终改善数百万脑部疾病患者的生活质量。

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