AI+分子动力学，6.3万条轨迹重塑药物亲和力预测，超大规模蛋白-配体亲和力数据集来了

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现实里，分子是不断运动的，它们的相遇与结合像是一部动态电影，而这也就为药物研发带来了艰巨的挑战：现有方法对这种复杂运动视而不见，模型在“标准基准”上看似成绩斐然，却往往在真实药物场景下失灵。

亲和力预测模型大多依赖公开数据集 PDBbind，其中约 2 万个复合物结构成了 AI 的训练教材。但这类训练存在明显「信息泄漏」：模型可能学会的是数据集的特征，而非真实的物理规律。

为此，来自法国奥尔良大学（Université d’Orléans）的研究团队引入了分子动力学模拟（MD）。这种方法能在原子层面追踪蛋白与配体的运动，获得数十纳秒甚至更长时间的轨迹。

他们的研究以「Spatio-temporal learning from molecular dynamics simulations for protein-ligand binding affinity prediction」为题，于 2025 年 8 月 19 日发布在《Bioinformatics》。

论文链接：https://academic.oup.com/bioinformatics/advance-article/doi/10.1093/bioinformatics/btaf429/8238154

两条轨迹齐头并进

准确预测蛋白质-配体复合物的结合亲和力是药物设计的一个主要目标。但从目前发布的模型来看，它们对性能的预评估都相当乐观，应用于新的或者更复杂的测试集的时候，难免会因为泛化性较低导致限制使用。

所以，研究团队就提出了两种融合 MD 与深度学习的策略。

第一条是数据增强路线：从分子动力学轨迹中抽取帧，扩充训练数据。研究者构建了一个全新的数据集——MDbind，涵盖 6300 个蛋白-配体复合物，每个跑 10 次 10 ns 模拟，总计 63,000 段轨迹。从这些轨迹里抽帧，就能把原本不足 2 万的样本扩展到数百万。

该方案的目标之一是使 DL 模型能够区分高亲和力和低亲和力配体之间的差异，并捕获它们相互作用的变化，而大多数在静态单一 3D 蛋白质-配体复合物上训练的模型常常无法捕捉到这些。

图 1：分子动力学模拟。

第二条是时空学习路线：让模型直接学习整段轨迹。研究团队设计了 Timenucy（基于长期递归神经网络 LRCN） 与 Videonucy（基于卷积长短期记忆网络 ConvLSTM），这类架构能同时捕捉空间结构和时间演化，分析模拟的所有帧以进行结合亲和力的预测。

这两者将会在整个模拟中进行训练，从使用3D输入数据过渡到使用4D输入数据。两者都处理每个原子的信息，包括它们的特征和位置，针对模拟的每一帧。

图 2：Timenucy (A) 和 Videonucy (B) 的工作流程。

用数据说话

在经典基准 PDBbind v2016 core 集合上，加入 MD 增广的 Densenucy 模型取得了 R≈0.83，RMSE≈1.28 的表现。这一成绩不仅超越了无增广的版本，也明显优于历史上的其他模型。

更令人兴奋的是在更接近真实药物研发的外部测试集上——尤其是包含“陡峭活性崖”的 FEP 数据集。在这类场景中，同一靶点的分子往往因为微小结构差异，亲和力就会骤升或骤降，考验模型的泛化能力。

p38 激酶簇上，传统模型 KDEEP 的表现是 R=0.36、RMSE=1.57；而 Densenucy+MD 增广提升到 R=0.66、RMSE=0.62。在多个其他簇中，带 MD 增广的模型普遍表现更稳健。

表 1：模型在 PDBbind v.2016 核心集和 MDbind 测试集上的性能。

研究团队表示，由于在 PDBbind 上训练并在 PDBbind v.2016 核心集上评估的模型性能存在偏差，他们决定使用外部测试集 FEP 数据集进一步对模型进行基准测试。Timenucy / Videonucy 这类时空模型在 MDbind 上也能学习到差异，虽然目前性能尚未超过最优静态模型，但已经证明了这条路线的可行性。

小结

如果说传统的 AI 药物模型只是在静态照片上做“图像识别”，那么这项研究展示了另一种可能：让模型真正看懂分子的活动轨迹。63,000 段模拟不仅刷新了训练规模，也让模型更接近真实的物理过程。

这就像是在培养一个人造的拉普拉斯妖——读懂每一个分子，接着它就可以预测未来。

听着很魔幻，但科学就是如此，将理论转变为现实。正如研究团队所强调的，这只是第一步。未来，随着更高效的时空模型与更丰富的轨迹数据出现，AI 将能在更大范围内把握分子间的复杂互动，帮助科研人员在药物研发这条路上少走弯路。