一种柔性无线大脑植入物能教会大脑将光解读为全新的人工感觉 ©Nat Neurosci
12月8日，国际顶级期刊《自然 · 神经科学》（Nature Neuroscience）刊发了一项突破性研究成果：由美国西北大学领衔，联合新加坡国立大学、上海交通大学等多机构组成的科研团队，成功开发出一款全植入式、无线化、高柔性的经颅光遗传神经刺激器。该设备可在自由活动小鼠体内，通过实时调控大范围皮层神经元集群的时空激活模式，精准生成可被动物感知并辨别的人工神经输入，为下一代微创、高效、长期稳定的全光学脑机接口研发奠定了关键技术与理论基础。
构建独立于天然感觉通路的人工神经输入通道，是脑机接口技术向临床转化和认知领域拓展的核心挑战。当前多数脑机接口依赖复杂的有线连接或头固定装置，不仅会干扰生物体的自然行为，还存在细胞类型靶向性不足、难以长期稳定运行等局限，无法满足精细化神经调控和临床应用的需求。
研究团队研发的这款无线设备绕过了生物体中传统的感觉通路，能利用光将信息直接传入大脑。在动物模型测试中，研究人员利用微小且计时精确的光脉冲，刺激小鼠模型大脑深处特定的神经元群（这些神经元经过基因修饰，能够对光产生反应）。小鼠很快就学会了将某些光图案解读为有意义的线索。即便没有声音、视觉或触觉的参与，这些小鼠也能利用接收到的信息做出决策，并准确完成行为任务。
团队的核心目标是打造一套微创、无线、可规模化的平台，实现皮层尺度人工神经信号的稳定传递与感知。“我们的大脑一直在将电活动转化为各种体验，而这项技术为我们提供了一种直接参与这一过程的方法，”领导该研究实验部分的西北大学神经生物学家Yevgenia Kozorovitskiy表示，“这个平台让我们能够创造全新的信号，并观察大脑如何学会利用这些信号。它让我们在恢复因受伤或疾病而丧失的感官方面又迈进了一小步，同时也为我们了解感知世界的基本原理提供了一个窗口。”
这款新型神经刺激器以多层铜-聚合物柔性印刷电路板（fPCB）为基底，采用模块化设计，核心由两部分构成：一是可编程微尺度无机发光二极管（μ-ILEDs，尺寸仅300×300×90μm³）阵列组成的柔性光遗传显示屏（FOD），二是通过超薄蛇形迹线连接的无线控制模块。
无线光遗传编码器的分层示意图 ©Nat Neurosci
为适配体内复杂生物环境并保障机械稳定性，设备进行了双重生物相容性封装：14μm厚的聚对二甲苯-C形成生物隔离屏障，外层400μm的硅胶弹性体（杨氏模量约60kPa）则构建了柔顺的器件-组织界面。通过迭代模拟优化蛇形互连的几何结构，其有效拉伸性从基础设计的7%提升至28%，循环拉伸弯折的电导稳定性也从1000次跃升至20000次以上，可满足长期在体实验的机械需求。
在无线操控层面，设备依托13.56MHz工业科学医疗频段的磁感应技术实现无电池供电，结合近场通信（NFC）芯片与微控制器的专用固件，通过混合模数矩阵复用技术，可独立调控单个μ-ILEDs的开关状态与光强，还能借助陶瓷电容储能实现2ms短脉冲、最高70mW/mm²的高强度光刺激。值得一提的是，FOD阵列具备高度可扩展性，可从2×4规格拓展至8×8，仅8×8配置即可生成2⁶⁴-1种空间刺激模式，结合时序调控可实现近乎无限的神经输入组合，且薄型皮下植入设计不会干扰小鼠在复杂环境中的自然活动。
这项研究是在该团队2021年早期工作的基础上开展的。“在第一篇论文中，我们使用的是单个微型LED，” 第一作者西北大学博士后研究员Mingzheng Wu说，“现在我们使用64个微型LED组成的阵列来控制皮层活动模式。通过各种LED组合——频率、强度和时间序列——我们能够生成的模式数量几乎是无限的。”
在学习情境中实现动态感知调控的电子模块和FOD的示意图 ©Nat Neurosci
为确保设备的安全性与有效性，团队开展了系统性的实验验证：
1. 光热传播精准可控：通过蒙特卡洛模拟预测628nm红光（适配ChrimsonR视蛋白）的经颅穿透分布，光纤实测数据证实了模拟的准确性；有限元热分析显示，在行为学实验采用的2ms脉冲、20Hz频率参数下，颅骨表面最大温升仅0.24℃，脑表面温升0.04℃，远低于生理安全阈值，多μ-ILEDs序列激活的热干扰也可忽略不计。
2. 神经元靶向激活明确：研究团队通过AAV病毒载体，将ChrimsonR-tdTomato视蛋白靶向递送至小鼠双侧运动皮层、体感皮层及视觉皮层等8个位点。荧光原位杂交实验表明，视蛋白主要表达于皮层5-6层的谷氨酸能神经元；即时早期基因fos的转录检测与64通道多电极阵列（MEA）电生理记录证实，设备可实现靶向、距离依赖性的神经元激活，且能有效消除刺激电伪迹。
3. 人工感知可被精准辨别：团队设计了递进式操作学习范式，让小鼠通过鼻触启动实验，接收4个皮层位点的序列光刺激后，依据刺激模式选择端口获取蔗糖奖励或气吹惩罚。实验分三个难度等级，从区分“目标序列与无刺激”到“目标序列与随机序列”，结果显示，表达ChrimsonR的小鼠可在10天内达成80%以上的辨别成功率，而对照组小鼠始终维持随机水平。进一步分析发现，人工感知的辨别能力与皮层激活位点的空间距离密切相关（距离越大辨别成功率越高），且序列早期位点的激活对感知判断的权重显著高于晚期位点，印证了时空模式对人工感知编码的关键作用。
相较于传统技术，该设备的核心优势体现在三方面：一是微创无线且兼容工业制造，无需高端洁净室微加工，可快速规模化生产，降低了科研机构的应用门槛；二是皮层尺度时空可编程，填补了自由活动动物皮层大范围人工神经输入的技术空白，为认知神经科学研究提供了新工具；三是高稳定性与可扩展性，可适配从啮齿类到非人灵长类的多种实验模型，且支持多波长μ-ILEDs集成，满足多样化神经调控需求。
在应用前景上，该设备为下一代神经假体研发提供了新思路。相较于现有颅内电刺激技术，其可覆盖更大皮层区域，且结合靶向视蛋白表达，有望实现更精准的神经群体调控，为感觉障碍患者的感知修复带来新希望。此外，该平台还可用于多巴胺、乙酰胆碱等皮层广泛投射神经调制系统的研究，助力解析复杂认知行为的神经机制。
科研团队表示，未来将聚焦三大方向优化技术：一是提升光刺激的空间分辨率，通过缩小μ-ILEDs尺寸、增加阵列密度实现更精细的神经元集群调控；二是集成实时神经记录模块，构建“刺激-记录”闭环系统，实现神经活动的自适应调控；三是拓展非人灵长类动物实验及临床前研究，探索视蛋白非依赖光调制等技术路径，加速向临床转化的进程。
“研发这种设备需要重新思考如何以一种微创且可完全植入的方式向大脑传递模式化的刺激，”生物电子学领域的领军人物、该技术研发负责人John A. Rogers说，”……（这一技术）代表着在研发无需繁琐电线或庞大外部硬件就能与大脑交互的设备方面，我们取得了重大进展。无论是在近期的基础神经科学研究中，还是在长期解决人类健康问题方面，它都具有重要价值。”
https://doi.org/10.1038/s41593-025-02127-6
https://www.sciencedaily.com/releases/2025/12/251208052515.htm
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