本次专访聚焦于 Miguel Nicolelis 博士的开创性研究。他在理解自由活动动物的大脑如何编码感觉和运动信息方面做出了重大贡献。他利用慢性的、多位点、多电极记录技术，通过神经信号实现了对神经假体设备的实时控制，突显了脑机接口在改善运动障碍患者生活质量方面的变革潜力。
Prof. Miguel Nicolelis made substantial contributions to understanding how the brains of freely behaving animals encode sensory and motor information (Courtesy of the interviewee).
Miguel Nicolelis 博士（医学博士、哲学博士）是杜克大学神经科学名誉教授，专业领域涵盖神经生物学、生物医学工程以及心理学和神经科学。作为杜克大学神经工程中心以及埃德蒙与莉莉·萨夫拉纳塔尔国际神经科学研究所（Edmond and Lily Safra International Institute for Neuroscience of Natal）的创始人，Nicolelis 博士致力于探索自由活动动物大脑的信息编码机制。在本次《国家科学评论》（NSR）的专访中，Nicolelis 博士分享了他对脑机接口未来的深刻见解。
01
脑机接口：一个领域的从无到有
NSR：是什么让您定义了脑机接口这个领域？
Nicolelis： 这么说吧，当我刚开始的时候，这个领域根本不存在。John Chapin 和我基本上是靠自己开创了这个领域。从1989年到1994年，我们开发了新技术，能够在清醒活动的动物身上同时记录多个神经元。1989年我之所以去 John 的实验室，就是为了和他一起开发新的电极、新技术和新的分析方法，来研究大规模单一神经元群体的细胞外电活动——在此之前，真的没有人以我们想要的方式做过这件事。
我一直在 John 的实验室待到1994年，我们在《自然》（Nature）和《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了描述我们新方法的基础科学论文。和 John 在一起时，我们只在大鼠身上做实验。后来我去了杜克大学，开始在猴子身上做实验。1998年，我与美国著名神经科学家 Jon Kaas 以及 John Chapin 共同发表了一篇论文，证明我们能够在南美夜猴（Owl monkeys）的多个皮层区域同时记录至少100个神经元。
在那时，John Chapin 和我读过 Eberhard Fetz 在20世纪60年代发表的关于神经反馈的论文。他训练恒河猴（rhesus monkeys）利用单个皮层神经元的电活动来移动面前的一个小仪表指针，以此为猴子提供神经反馈。当 John 和我达到记录100个神经元的里程碑时，我们想：“或许我们可以尝试更进一步，利用大脑活动来控制更复杂的设备，看看啮齿动物和猴子能否学会用大脑电活动来控制机械臂。” 我们在1998年左右制定了这个计划。到了1999年，我们就在《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）上发表了首篇关于这一设想的大鼠实验论文。2000年，我在《自然》杂志受邀撰写的一篇观点文章中，正式创造了“脑机接口（BMI）”这个词。
同年，我们已经发表了第一篇描述夜猴 BMI 策略的论文。那时我已经到了杜克大学，而 John 正在搬往纽约的纽约州立大学布鲁克林分校。在那之前，我们一直把脑机接口视为一种研究清醒动物大脑中庞大神经元群体如何工作的新工具。我们对基础科学感兴趣，想研究神经元集群的关键生理学原理。我们希望提高监测大规模神经元群体的能力，因为我和 John 认为，单个神经元已不能再被视为大脑的功能单元；神经元集群才是大脑真正的功能单元。
但当我们发表了前两项研究后，我们很快意识到我们创造的脑机接口可以用于临床应用。就在那之后不久，2002年《科学美国人》（Scientific American）邀请我们发表一篇观点文章。我们本就想更详细地描述 BMI 的潜在临床应用，他们接受了这个想法，随后我们在2002年发表的文章反响极佳。2003年我们发表了第一篇关于恒河猴的论文，2004年发表了第一篇关于人类的论文。
“所以我可以问心无愧地说，是我们创造了今天大家所熟知的脑机接口领域。”
02
BMI 与 BCI 的概念之辨
NSR：您如何看待脑机接口（Brain-Computer Interfaces, BCI）与脑机接口（Brain-Machine Interfaces, BMI）之间的区别？
Nicolelis： “Brain-Machine Interface（脑-机接口）”——我在当时的论文中就说过——是一个更通用的术语，因为你可以将大脑连接到机械臂、虚拟工具，或者纯粹的机械设备及其他电子设备上。因此，脑-计算机接口（BCI）实际上是被称为“脑机接口（BMI）”这个更广泛领域下的一个子分类。
03
基础科学与“重拾行走”计划
NSR：在那时，您是否已经对这个领域抱有极高期望，并坚信会有重大成果诞生，从而不断推动它向前发展？
Nicolelis： 是的，在2002年，我们就意识到将会有两个主要方向。一个是基础科学，我们利用脑机接口及其衍生技术（如涉及两个或多个受试者的共享脑机接口——即脑网 Brainets，甚至脑对脑接口）发表了数百篇基础科学论文。
另一方面则是所有的临床应用。但在21世纪初的美国，要推进临床应用非常困难，因为大学当时对治疗脊髓损伤患者并不热衷，他们当时并没有看到其中的价值。因此，我不得不创立了“重拾行走计划”（Walk Again Project）并回到巴西去对我们的想法进行临床测试。
这就是为什么我们的首次展示是在2014年 FIFA 足球世界杯的开幕式上。但“重拾行走计划”在那之前两年就开始了；事实上，它的根源要追溯到十年前我在巴西建立神经科学研究所的时候。我必须在巴西建立完整的基础设施，将这种 BMI 方法引入该国，并招募能够参与此项工作的科学家和学生。在巴西让这套基础设施运转起来，花了大约八年时间。
04
颠覆还原论，重塑神经系统科学
NSR：在神经科学方面，您认为开发 BMI 解决了一些以前未曾解决的问题吗？
Nicolelis： John Chapin 曾对我说，他认为 BMI 将拯救系统神经科学。因为在20世纪90年代末，分子神经科学、遗传学以及所有这些对大脑的还原论观点非常流行并主导了整个领域。人们当时正在使用大脑切片，并认为他们能从中了解到真实大脑的运作方式。John 和我并不同意这种看法，但我们需要以一种绝对明确的方式来证明我们的观点。
我认为，BMI 研究将 Donald Hebb 在1949年出版的《行为的组织：一种神经心理学理论》一书中首创的“神经元集群理论（theory of neuronal ensembles）”重新推向了前沿。将近50年来几乎没人关注这个想法，原因之一是当时你没有技术在清醒自由活动的动物身上记录大量单个神经元。
从这个意义上说，当我们提出我们的方法时，我们立刻提议同时从多个皮层和皮层下区域进行记录。事实上，在1995年，John Chapin 和我在《科学》上发表了一篇论文，我们能够在一只清醒大鼠身上记录整个体感通路的全部中继站——从三叉神经节、到三叉神经脑干核、再到丘脑和体感皮层。以前从未有人见过清醒动物身上多个大脑区域的互动。对我来说，这是一项分水岭式的研究，因为它证明了在动物执行具有动物行为学意义的任务时，记录多个大脑区域中大量神经元的潜力。
在这篇文章中，我们描述了一种生理现象：当动物准备探索其环境时，这个神经通路中的多个结构会发生同时的同步化——这是以前没人见过的。因此，我们进行的许多研究在皮层和皮层下可塑性、学习以及具有行为学意义的记录和任务方面开辟了各种新的研究途径。长远来看，这30年来（我们去年刚刚庆祝了这篇《科学》论文发表30周年）的贡献，极大地开阔了整个神经科学界的视野。
05
工程视角的引入与实时解码的挑战
NSR：相比于像 MRI 这样的现有技术，您是否是首批引入工程学方法实现实时解码的人之一？您如何看待工程学在您领域的角色？
Nicolelis： 这挺有趣的，因为现在人们一直在谈论人工智能——人工神经网络、深度学习等等。但早在20世纪90年代，我们就发表了一篇论文，首次使用人工神经网络来分析多电极记录的模式。当时华盛顿大学（WashU）有另一个实验室也在使用，不过他们分析的是听觉记录而不是多电极记录。那篇文章大获成功，也让我对在 BMI 环境中使用人工神经网络充满了信心。那就像是前期的准备。
所以说，我们进行的基础科学研究对于解决后来每一个需要处理的问题都极其有用。你想想：你必须在不到三分之一秒的时间内同时记录100个神经元，解码动物的运动意图，将模拟的神经信号转换为数字命令并发送给机械臂，以便动物能够执行任务，同时它们还要接收来自这个机器人执行器的视觉和触觉反馈。
没有在90年代末、21世纪初亲身经历过创建这种实验装置的人，是无法体会其背后的困难的。那时候有非常多的问题；我们当时的电脑根本没有现在的内存容量。此外，所有的东西都是我们自己亲手做的——那时候没有公司，也没有初创企业。
当我们分析恒河猴论文的第一个结果时，我们发现整个额顶叶回路（frontal-parietal circuit）中到处都是运动信号。它不仅存在于初级运动皮层（M1）、运动前区皮层或辅助运动区，还包括初级体感皮层（S1）和后顶叶皮层。我们证实了这样一个假设：大家到处讨论的皮层边界根本无关紧要，因为大脑皮层似乎是作为一个整体在运作的。
NSR：信息真的是在整个大脑中流动的吗？
Nicolelis： 是的，基于所有这些皮层到皮层的连接，我开始构建一个关于皮层如何处理信息的全新理论。这与经典的 Brodmann 皮层分区观点完全不一致。这个理论认为，大脑是以一种模拟（analog）的方式、作为一个整体进行计算的。
06
大脑并非数字计算机：从工具到身体的延伸
NSR：您是否在从工程的角度重新构建神经科学的问题？
Nicolelis： 是的，有趣的是，我们是从工程工具起步的，但我们得出的结论却是：人类大脑或心智的主要功能属性在数字逻辑中是不可计算的。我们很幸运，开始时使用了一些简单的算法从皮层提取运动信息。但我们很快发现这种方法存在局限性，我们必须想出更聪明的办法。
当动物们开始在实验室每天使用 BMI 时，我们注意到，不仅需要更广泛的大脑活动样本才能让动物做出适当的行为，而且我们还必须应对无处不在的神经可塑性。动物的大脑皮层实际上正在将机械臂同化为多重皮层身体表征的延伸。 我们证明了，这些机械臂成为了动物自身身体表征的延伸。正是这一点在十年后启发了我创造出外骨骼，利用 BMI 帮助截瘫患者恢复活动能力。如果没有这两十年的基础科学研究项目和对大脑观点的彻底修正，我们是不可能让临床应用取得成功的。
07
神经可塑性与“幻肢感”的临床奇迹
NSR：这真是一个伟大的概念——将外骨骼视为身体表征具身化的一部分，这主要归功于神经可塑性。您是首批从不同大脑区域的神经群体中发现这一点并将其与行为联系起来的人吗？
Nicolelis： 成年动物系统级别的可塑性最早是由 Jon Kass 和 Michale Merzenich 在 1983 年发表于《神经科学》（Neuroscience）杂志（因为当时没有其他期刊愿意接受）的几篇论文中描述的。
当我们开始记录大量神经元时，我们记录下了这种将工具作为皮层和丘脑身体表征一部分的同化过程。我们观察到了神经元的感受野是如何根据我们让动物通过脑机接口使用的工具而发生改变的。
2003年，当我们发表第一篇描述这种现象的论文时，距离我们制造外骨骼还有十年时间。那时我就已经知道，我们必须为受试者提供视觉和触觉反馈，这样他才能使用 BMI 来控制外骨骼。
在2002年我们的《科学美国人》论文中，我们没有使用“外骨骼（exoskeleton）”这个名字，因为那个词当时在机器人技术中还不存在。但我们提出，一种可以直接由大脑控制的“机器人背心（robotic vest）”，通过向受试者提供触觉、视觉和本体感觉反馈，将被截瘫患者融入自身，仿佛它是他们身体的一部分。
经过几次训练，大脑就会将其视为自身身体表征的延伸。十年后，当我们与截瘫患者合作时，我们很快意识到我们在让这些患者使用我们由 BMI 控制的外骨骼时，在他们身上引发了“幻肢感”。这些患者在使用 BMI 时报告了幻肢感，这证实了皮层和皮层下可塑性的发生。这种可塑性是我们记录到的患者实现部分临床康复的关键部分，因为其中一些患者只需要一点点支撑体重的帮助就能自行行走。在去年12月我们与北京宣武医院合作发表的一篇预印本论文中，一些患者甚至不需要体重支撑。他们只需推着一个金属助行车就能自己走路，这非常了不起。
08
非侵入式 BMI 的确切疗效
NSR：您的贡献是否在于使用脑机接口系统地操纵神经可塑性，并在康复治疗中比对照组更有效地帮助患者？
Nicolelis： 大多数截瘫患者无法利用侵入式设备，但非侵入式的 BMI 选项同样能提供功能性康复，或帮助他们恢复运动和膀胱控制。现在我们正在测试其他非侵入式方法，如近红外光谱技术（NIRS）。
我们发现，如果你使用我们基于非侵入式 BMI 的“重拾行走”神经康复方案（允许患者控制他们的虚拟化身或机器人外骨骼），患者可以获得显著水平的部分临床功能康复。在巴西，我们能够进行一项持续 28 个月的较长期的试验。而在中国首都医科大学宣武医院，我们的试验持续了 9 个月。即使在后一个较短的研究中，也有 50% 的慢性 ASIA A 级（完全截瘫）患者升级为 ASIA C 级（部分截瘫）。在我们最初在巴西持续 28 个月的试验中，坚持完成该方案的全部 7 名患者都从 ASIA A 级升级为 ASIA C 级或部分截瘫。有趣的是，在宣武医院的研究中，一名拥有 20 年病史的慢性截瘫患者表现出了显著的运动临床改善。她仅使用金属助行器就能穿戴下肢矫形器行走，而在此之前，她甚至无法离开轮椅。
09
临床应用的指南：SEAS 原则
NSR：您提供了一个关于开发非侵入式脑机接口非常有说服力的例子。那您如何看待侵入式脑机接口的应用场景？
Nicolelis： 目前 BMI 领域的很多人都对技术着迷，忙着制造微芯片、无线设备以及增强可植入电极。如果你是为了了解大脑如何工作，那完全没问题。
但我创造了一个缩写词，用来指导在 BMI 方面针对不同病例和患者应该使用哪种类型的技术。这个缩写词由 SEAS 这个词来定义：
S 代表安全性 (Safety)。 临床应用的首要要求是患者的福祉和安全。作为一名医生，我认为侵入式手术应仅在没有其他方法可以改善患者临床状况的情况下才可使用。这对我来说是核心关注点，因为它是一个重大的伦理问题。首先也是最重要的，医生需要关注患者的福祉。
E 代表有效性 (Efficacy)。 它必须起作用并产生良好的效果。
A 代表普惠性 (Affordability)。 允许患者以有限的成本接受治疗。由于皮层植入物的生物相容性问题尚未完全解决，你无法让这些植入物持续运作很多年。我认为我们在猴子身上的记录至今仍未被打破；我们在 2014 年发表的《自然·方法》（Nature Methods）论文中表明，我们在猴子身上的皮层植入物持续工作了八年。
S 代表可扩展性 (Scalability)。 如果你想让 BMI 真正为全球估计 34 亿患有脑部疾病的人提高生活质量做出贡献，你需要能够治疗数以百万计，理想情况下是数以亿计的人。
这就是为什么我基于 30 多年 BMI 经验认为，侵入式技术仍需要进行大量研究以确保寿命，并且它们应该保留在非侵入式选项无效的情况下使用。
10
神经科学的下一个大问题：脑网 (Brainet)
NSR：您认为在神经科学中，使用侵入式脑机接口要研究的下一个大问题是什么？
Nicolelis： 在动物研究中，我认为你现在可以使用 BMI 来探索各种事物。你可以继续研究神经可塑性。你现在可以在同一批动物被训练执行非常复杂的行为任务（甚至涉及社会群体的互动）时，对数千个皮层和皮层下区域进行采样。正如我们 2014 年《自然·方法》论文所展示的，从 2014 年起我们就开始使用无线记录来研究灵长类动物群落中的社会动态。
这些无线记录使你能够让动物执行非常复杂且更具动物行为学意义的任务，特别是对于猴子而言。这个新时代的关键组成部分是做“社会神经科学”——能够实时研究一起互动的动物群体。我们在 2018 年发表过这篇论文，研究了三只猴子共享的大脑控制 BMI。我们研究了猴子群落中一对一对动物的互动。我们还探索了脑对脑互动，但我现在关注的是记录整个人类社会群体（如一支足球队或一个交响乐团）行为的可能性。使用非侵入式 BMI，你也可以在人类身上研究这一点。
我们在啮齿动物、随后在猴子以及人类初步研究中发现的一件事是，当有封闭的社会群体——结合在一起的动物社会群体——时，属于这个社会群体的所有个体之间会发展出高度的皮层同步（cortical synchrony）。例如，在一个灵长类社会群体中，当其中一只猴子四处走动，而另一只猴子全神贯注地观察它的动作时，你能看到个体之间出现惊人程度的运动皮层同步。
这就是我正在开发的“脑网（brainet）”概念的基础。 我目前正在写一本书，阐述脑网如何成为从细菌、昆虫一直到人类的动物群体形成的基石。我相信这里存在一个统一的原则，它甚至可以解释我们在过去15万年里建立的人类文明类型。
对于有大脑的动物来说，个体间的同步可能正是发展凝聚性社会行为的关键机制。也许语言是人类同步的主要媒介，但动物会使用各种信号——发声、信息素、眼神交流等等。
这是一个非常有趣的基础科学问题，在五年或十年前是无法研究的。我们真的仅仅处于神经科学研究新时代的开端。
11
实时动态解码的绝对潜力
NSR：您提到了脑网，这让我想起了 ImageNet，它涉及大量图像的记录、标记以及离线分析。您的重点是在实时动态交互，而不是用算法分析预先记录的数据吗？
Nicolelis： 是的，完全正确！我们早期工作的主要贡献就是实时同时记录和分析多个神经元。脑机接口带来的价值是能够扩展记录的神经元数量，到 2014 年，我们已经能够同时记录大约 1860 个神经元。今天，我们可以使用其他技术同时记录比这多出两到三个数量级的神经元。
而且，我们当时也是在进行实时的解码或分析——不仅是针对一只动物，而是同时记录好几只动物。所以，我认为这是一个极具潜力的基础科学领域，绝对应该进一步发展，甚至在临床领域也是如此。事实上，我确实打算追求这种临床应用的路线。
12
致年轻研究者：被《科学》与《自然》拒稿的日常
NSR：对于年轻的研究人员，特别是考虑到您文章被拒的经历，您有什么建议？
Nicolelis： 有个非常有趣的故事很适合跟年轻研究人员分享：我们采用 BMI 方法的第一个人类研究（涉及 11 名患者）最终发表在了《神经外科》（Neurosurgery）上。那期杂志的封面照片现在就挂在我的墙上。然而，这篇论文最初被《科学》（Science）拒稿了，因为其中一位审稿人说“脑机接口没有未来”。 讽刺的是，第一篇描述基于多电极记录的人类使用 BMI 的论文就这么首发在了《神经外科》上。
而我们那篇关于恒河猴的论文（今天已经被引用了将近 3000 次），也曾被《自然》和《科学》拒绝，但它发表在了《PLOS Biology》的创刊号上。这也挺搞笑的，因为今天它已是 BMI 领域被引用最多的论文之一。
所以，这正是要告诉年轻科学家，如果这些大期刊拒绝了你的新想法，你不要感到气馁，因为这种事随时都在发生。 我甚至把当年《科学》审稿人的原信一直保存在实验室办公室里，就是为了提醒大家，包括科学家在内的人们，目光有时可以有多么短浅。
我想传达的主要信息是：如果你相信自己正在做的事情，就不要理会那些审稿人。只需继续向前推进。只要我们的科学足够优秀，最终一切都会水到渠成。
