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在大脑发育过程中，神经元如何自我组装成能够学习、行为和认知的器官是一个关键问题。为了深入理解这一过程，科学家们需要能够在大脑发育的整个过程中进行高时空分辨率的神经活动记录。然而，现有的技术存在局限性。功能性磁共振成像（fMRI）虽然可以进行非侵入性的全脑活动映射，但缺乏高时空分辨率。基于遗传编码的钙或电压指示剂的显微成像能够提供细胞特异性的成像，但仅限于透明物种（如斑马鱼幼体）。在非透明动物中，组织散射和体积扫描限制了对三维脑结构中神经元的快速光学访问。植入式微电极虽然可以在三维组织中实现单细胞分辨率的毫秒级记录，但传统微电子设备在动态变化的大脑环境中（如发育中的大脑）无法准确、兼容且长期地进行记录，主要是由于电子材料和生物材料之间的机械特性不匹配。近年来，柔性电子学的发展使得“类组织”的网状微电子设备成为可能。这些设备具有亚微米厚度的网状结构，其物理化学性质类似于细胞外基质，能够与体外和体内神经组织无缝整合，并支持长期、稳定的多通道电生理记录。然而，即使这些柔性电子设备在成熟大脑中的应用已经取得了一定进展，但在成熟大脑中植入这些设备不可避免地会造成急性损伤。哈佛大学刘嘉团队探索了一种利用胚胎发育过程中的自然组织变形来整合生物电子设备的新植入方法。这种新型生物电子设备的开发旨在实现从胚胎期到成熟期的长期、稳定、高分辨率神经活动记录，同时验证其对大脑发育和功能的影响，以确保其不会对胚胎发育造成负面影响。相关内容以“Brain implantation of soft bioelectronics via embryonic development”为题发表在《Nature》上。

【主要内容】实验设计与设备制备

研究人员选择了具有低弹性模量和内在拉伸性的材料——基于全氟聚醚二甲基丙烯酸酯（PFPE-DMA）的光刻胶作为封装层。这种材料的弹性模量约为0.3 MPa，与胚胎和脑组织的力学特性相匹配，能够显著减少植入过程中的机械应变。设备由三层结构组成，包括底部和顶部的PFPE-DMA封装层，以及中间的金（Au）蛇形互连层。这种设计不仅保证了设备的柔软性和拉伸性，还确保了电极与神经元的直接接触，从而实现高分辨率的电生理记录。采用光刻技术将PFPE-DMA和Au层精确图案化，形成高密度的电极阵列。通过在氮气环境中进行光刻，防止了PFPE-DMA在聚合过程中暴露于氧气，从而保证了材料的性能。此外，通过氩气等离子体处理提高了PFPE-DMA与Au层之间的粘附性。

图1通过胚胎发育实现脑植入的组织水平软生物电子学植入方法

研究人员选择在胚胎发育的早期阶段（如非洲爪蟾胚胎的Nieuwkoop和Faber阶段15）进行设备植入。此时，胚胎的神经板尚未折叠形成神经管，为设备的植入提供了理想的二维表面。将胚胎轻轻放置在设备下方，确保电极阵列与神经板紧密接触。设备通过蛇形互连层固定在胚胎上，随着胚胎发育过程中神经板的折叠和三维重构，设备自然地被整合到神经管和随后形成的大脑中。为了确保设备在植入过程中保持稳定，并防止其与胚胎组织发生不必要的接触，研究人员设计了锚定结构和阻挡结构。锚定结构将设备固定在胚胎上，而阻挡结构则防止设备进入胚胎尾部神经板区域，该区域会延伸形成脊髓，超出设备的拉伸能力。

图2用于胚胎植入的组织水平软网状电子设备的制造植入效果与验证

通过共聚焦荧光显微镜成像，研究人员观察到设备成功嵌入大脑的多个区域，包括前脑、中脑和后脑。电极与神经元形成了紧密接触，表明设备与神经组织实现了良好的整合。研究人员通过免疫染色、基因表达分析和行为测试等手段，评估了植入设备对胚胎发育的影响。结果显示，植入设备的胚胎在细胞增殖、分化和免疫反应等方面与未植入设备的对照组胚胎没有显著差异，表明设备的植入对胚胎发育没有造成负面影响。研究人员利用植入的设备进行了长期的神经活动记录。设备能够记录从胚胎阶段到蝌蚪阶段的神经活动，包括慢波振荡、钙波样信号和单个神经元动作电位。这些记录揭示了神经活动从全脑同步活动逐渐转变为局部神经活动，并最终出现单个神经元动作电位的动态变化过程。

图3 通过胚胎发育微创脑植入组织水平的软网状电子设备

图4 在器官发生和大脑发育过程中连续跟踪同一蝌蚪的体内神经电活动

图5 蝾螈胚胎脑发育过程中柔软可拉伸的高密度网状电极阵列对单单位动作电位的跟踪【全文总结】

利用胚胎发育过程中的自然组织变形来整合生物电子设备是一种创新且具有广泛应用前景的方法。它不仅解决了传统植入方法在成熟大脑中应用的局限性，还为深入研究大脑发育机制和神经发育障碍提供了新的技术平台。

来源：本文来源于“BioMed科技”，仅用于学术资讯分享，如有侵权请联系管理员删除。

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