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北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王伟团队及其合作者发现视黄酸（Retinoic Acid, RA）信号通路活性强弱是决定哺乳动物耳廓再生与否的分子开关，重新激活视黄酸信号可以使不能再生的小鼠重新获得再生能力。
该研究成果“Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch”于2025年6月26日发表于Science。
器官再生能力在自然界中分布十分广泛。但这样一种看似在自然选择中有利于动物存活的特性，却被鸟类和大部分哺乳动物在进化过程中所丢失。如何使哺乳动物不可再生器官的完全再生一直是领域内的一项巨大挑战。
在脊椎动物中具有超强再生能力的物种主要是低等动物（如鱼类及蝾螈）。但由于存在巨大的系统发育距离（Phylogenetic distance），直接比较低等动物再生和哺乳动物损伤修复之间的区别难以发现关键的遗传变化。
为克服这一核心困难，研究者选用了一个哺乳动物特有的、具有再生多样性的器官——外耳（耳廓，ear-pinna），作为研究对象来阐明再生能力调控的基本原理。
哺乳动物大约在1.6亿年前进化出外耳，其主要功能是高效收集环境的声音并传递到内耳以加强声音来源方向判断的准确性、进而帮助个体躲避捕食者。
在本研究中，研究人员通过对耳廓可再生物种（兔子、山羊和非洲刺毛鼠）和不可再生物种（小鼠和大鼠）进行比较，发现导致小鼠和大鼠耳廓不能再生的原因并不是损伤后芽基（blastema）无法形成或是芽基无法增殖。
通过单细胞测序和空间转录组测序研究者进一步发现：损伤诱导产生的成纤维细胞（Wound induced fibroblasts, WIFs）的差异响应是再生和不可再生过程之间的关键区别。
随后，通过AAV介导的基因过表达策略，研究者发现在小鼠耳廓中过表达视黄酸（RA）合成的关键限速酶Aldh1a2可以逆转小鼠耳廓不能再生的表型。该基因在本研究中涉及到的可再生物种中均在损伤后被激活，而在不可再生的物种则不响应。
此外，研究人员还证明Aldh1a2低表达引起的RA合成缺陷，以及RA降解途径的活性增强，共同导致了损伤后RA的不足，最终导致无法再生。值得注意的是，外源补充RA可以有效诱导WIFs形成新的耳廓组织，进而实现耳廓的完全再生。
最后，研究人员发现兔子Aldh1a2基因的附近存在多个损伤响应的增强子，共同调控该基因损伤后的表达。在小鼠和大鼠中则正好相反，绝大部分的增强子都已丢失或不再响应损伤，进而导致Aldh1a2在损伤后表达不足。
这一发现证实了王伟博士在此前工作中提出的“动物再生能力的丢失很有可能是通过再生响应增强子的变化实现的”这一理论假说（Wang et. al., Science, 2020）。增强子功能回补实验证明，利用兔子的增强子构建转基因小鼠从而在小鼠耳廓中表达Aldh1a2也可以显著促进再生。
综上所述，该研究首次揭示了视黄酸信号通路可以作为分子开关来决定不同物种是否表现出再生能力（图1）。这一重要发现为通过再生医学手段实现人体重要器官损伤后的自我修复提供了新思路、同时为解析其他重要器官再生能力丢失的分子机制提供了新的研究范式。
图1. 再生能力演化模型。在小鼠和大鼠中，Aldh1a2基因关联的增强子活性的丢失导致视黄酸限速合成酶在损伤后表达不足，进而引起视黄酸信号通路活性较低、无法诱导WIFs进行形态发生产生新的组织。激活RA信号通路让小鼠及大鼠重新获得再生能力。
共同第一作者：林炜锋，北京生命科学研究所在读博士生，博士期间主要从事探究哺乳动物在进化过程中再生能力丢失的分子机理。相关研究成果发表在Science上。
共同第一作者：贾小慧，北京生命科学研究所在读博士生，博士期间主要从事探究哺乳动物损伤响应过程以及在进化过程中再生能力丢失的分子机理。研究成果发表在Science，Cell regeneration上。
共同第一作者：石小峰，华大生命科学研究院生物信息副研究员，主要从事单细胞和空间多组学技术的应用研究，研究成果发表在Science，Aging and Disease、Journal of Proteomics、Journal of Insect Science等学术期刊。
共同第一作者：赫秋亚，西北农林科技大学副教授，主要从事奶山羊乳腺脂肪酸转录调控研究。相关研究成果发表在Science，International Journal of Biological Macromolecules，Journal of Agricultural and Food Chemistry等国际期刊上。
共同第一作者：张盼玉，华大生命科学研究院生物信息助理研究员，主要从事单细胞及空间转录组相关数据分析。
