植入式神经假体能否真正“终身稳定”？这是脑机接口从实验室走向大规模临床应用必须回答的问题。传统思路多集中于改进电极材料、降低机械失配、修饰表面涂层，但电极-组织界面的慢性失稳仍难根本解决。近日，上海交通大学集成电路学院郭亮教授在 Journal of Neural Engineering 受邀发表 Perspective 论文，正式提出并系统阐述 Cybertissue Neuroprosthetics（生物型脑机接口，CN）。该方向试图从根本上改变植入式神经假体的设计逻辑：不再让身体“容忍”异物，而是用活细胞和生物混合组织构建可植入功能器件，使其与宿主神经系统无缝整合，目标实现终身可靠功能。
郭亮教授是“生物型脑机接口”方向的开创者。2018 年，团队在 Journal of Neural Engineering 发表 Integrated Biocircuits 论文，最早提出以细胞为核心功能组件构建可编程、可植入的多细胞神经假体器件来实现新型的生物型脑机接口系统；2020 年，团队又发表 生物脑起搏器（Biological Brain Pacemaker, BBP） 实验研究，初步验证了向生物型脑机接口迈进的可信路径。此次新论文在此基础上，对“生物型脑机接口”进行了更系统、更深入的再定义和阐述。
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为什么需要生物型脑机接口？
脑机接口（BCI）和神经假体技术正在改变神经调控和康复医学。深部脑刺激（DBS）、Utah 阵列、柔性电极等，已为帕金森病、癫痫、瘫痪等患者带来希望。然而，长期植入的神经接口始终面临一个顽固瓶颈：慢性失稳。
植入后，异物反应几乎不可避免。手术创伤、植入物与脑组织的机械失配，会引发急性炎症；随后，小胶质细胞持续激活、炎症因子释放、血脑屏障破坏，最终形成胶质瘢痕和纤维化包裹。对神经电极而言，问题尤其严重：电场随距离平方衰减，电极必须与信号源保持紧密的低阻抗界面。哪怕电极表面形成一层很薄的纤维鞘，也会显著提高界面阻抗，导致信号幅度下降、噪声上升，最终记录或刺激失效。
过去二十年，研究者尝试了三条主要路线：
1.材料优化：导电聚合物、碳纳米管、石墨烯、水凝胶互穿网络等；
2.机械顺应：柔性、可拉伸、超微探针；
3.表面功能化：抗炎涂层、生物活性分子、药物释放等。
这些策略取得了重要进展，但大多仍是“增量改进”。只要植入物本身是异物，慢性免疫反应和长期退化就难以彻底消除。郭亮教授在新论文中提出一个更根本的问题：能否最小化甚至完全避免异物材料，用活体细胞本身构建神经假体？
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生物型脑机接口：概念定义与核心原则
2.1 什么是生物型脑机接口？
论文将 Cybertissue Neuroprosthetics（CN） 定义为：
一种跨学科范式，采用工程化活体或生物混合组织构建体——即 cybertissue（智能组织）——作为可植入神经假体器件。这些构建体在结构和功能上与宿主神经系统整合，通过生物机制而非纯电子机制，实现长期治疗或修复。
“cybertissue”一词，表示控制、信息、工程原理与生物组织的融合。它可以是：
含微纳电子、纳米材料或基因修饰的增强型组织；
也可以完全由自然细胞、优选自体细胞组成。
CN 的核心问题不再是“如何让异物更生物相容”，而是：
如何完全用活体物质构建神经假体，使其与宿主组织难以区分，并终身发挥功能？
图1：生物型脑机接口概念图。左：生物型神经假体器件创建；中：植入与整合；右：与传统皮层内电极阵列对比，以及可选外部通信。
2.2 四大核心原则
CN 与传统神经假体的根本区别，体现在四条原则上：
1.最小化或消除异物材料
不再追求金属、聚合物、硅等材料的“生物相容性”，而是从源头去掉慢性异物反应的触发因素。
2.以生物信号作为功能接口
传统电极通过离子-电子电流转换与神经元通信；CN 则使用神经递质、电突触（间隙连接）、轴突-靶细胞接触等天然信号机制。这种接口更可持续、免疫原性更低，也更能复现天然神经回路的高时空特异性。
3.结构功能整合作为连续过程
传统植入电极是被动被身体“容忍”或“包裹”；生物型神经假体则通过神经轴突生长、突触形成、血管吻合、组织重塑，主动融入宿主。理想情况下，支架可降解或可重塑，最终留下完全整合的活体构建体。
4.自体构建实现终身兼容
CN 的终极形态，是用患者自身细胞（成体细胞或 iPSC 诱导多能干细胞）制造整个神经假体器件。自体组织应几乎不引发免疫反应，从而无需免疫抑制或反复手术更换，实现真正的终身植入。
2.3 两类Cybertissue（智能组织）
论文将 CN 分为两个子类：
论文也强调“证据层级”：就目前的研究基础而言，有些研究是直接 CN 演示，有些只是使能类比，例如心脏修复、视网膜纳米颗粒、脊髓损伤修复等。它们为 CN 提供技术基础，但并非直接的神经假体。
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研究边界：CN 不是什么？
为避免概念泛化，论文明确划定了 CN 与相关领域的边界：
传统神经假体：DBS 电极、Utah 阵列、柔性电极等，依赖无机材料和电子电荷转换，不设计为活体或突触整合。CN 是对这一范式的根本偏离。
神经修复组织工程：神经导管、支架、脊髓再生等，多用于替换或桥接组织，常为无细胞或单一细胞类型，不强调器件级输入-输出逻辑。CN 要求构建体执行特定神经假体功能，如起搏、记录、回路干预。
干细胞移植：如胎儿多巴胺神经元治疗帕金森病，细胞可整合并释放递质，但缺乏器件级内部结构、外部连接和封装设计。CN 增加了生物电路设计、器件形态和功能规格。
生物混合神经接口：将电极与细胞结合，但活体成分主要改善电极-组织界面，器件仍以电极中心。CN 中，活体组织才是器件核心，电子仅作可选增强。
活体神经电极：如 μTENN，当它们形成组织级构建体并具有明确输入-输出功能时，可纳入增强型 CN。
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核心科学技术问题：从制造到终身整合
CN 不是已解决的技术，而是一个新前沿。论文提出，其核心科学技术问题可归纳为以下链条：
4.1 细胞来源问题
如何获得患者特异性、可规模化、安全稳定的细胞？iPSC 可分化为神经元、胶质细胞、心肌细胞、血管细胞；自体细胞可降低免疫排斥。但不同 iPSC 系存在表观遗传和功能差异，标准化仍是挑战。
4.2 生物电路与器件制造问题
如何把多种细胞组织成具有确定空间和功能架构的生物电路？3D 生物打印、微流控、类器官、微图案、μTENN 等提供工具箱。更前沿的是利用基因编码规则，让细胞自组织：例如 MEGF10/11 介导同型排斥，可形成规则 mosaic 排列；LinCx 工程化电突触可特异性连接两类细胞。
4.3 移植结构设计问题
如何让生物型神经假体成为可操作、可植入、必要时可取出的器件？可降解封装、天然结缔组织、软骨、合成水凝胶等可提供临时机械支撑。理想封装应平衡临时支撑与最终降解/重塑，使器件完全整合。
4.4 移植后功能连接问题
如何与宿主形成双向功能通信？最直接的是让移植的神经元长出轴突、形成突触。μTENN 已证明可在鼠脑存活数周、形成 synapsin 阳性接触，并通过光遗传实现与外部的通信连接。LinCx 电突触则可提供毫秒级精确的直接电耦合。化学突触与电突触如何选择，取决于应用和目标回路。
4.5 血管化问题
任何厚度超过 300–400 μm 的组织，都需要内部血管网络供氧、供能、排废。CN 可借鉴组织工程策略：内皮细胞共培养预血管化、VEGF 等促血管因子、3D 打印可灌注通道。理想情况下，移植后迅速与宿主循环吻合。
4.6 外部通信与闭环控制问题
许多 CN 器件可自主运行，无需外部控制或供电，例如利用心肌细胞内在节律。但部分应用需要外部监测或干预。此时可加入对光、超声、磁场响应的工程化细胞作为模块化输入/输出。但论文提醒：全有机组织尚未实现直接电记录；光读出通常报告钙或电压代理信号，且需外部相机或植入光源。
4.7 稳定性、可重复性、控制与移除问题
活体稳定性：神经元会可塑、重塑、老化。CN 需引入功能稳态机制，如活动依赖性负反馈、抑制性中间神经元增益控制。
可扩展与可重复：活体构建体天然有变异。需结合 3D 生物打印、微流控、无血清分化、体外质控、基因标准化（如 LinCx）提高一致性。
控制与脱靶：输出如何限制？突触连接是否会扩散到非目标？需故障安全机制、目标特异性连接、外部校准或关闭。
移除：一旦血管化和突触整合，手术移除可能损伤宿主。可控断开、凋亡或替换策略仍待发展。
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方法体系：从细胞到器件的六维路线图
论文提出，CN 研究应在六个维度协同推进，并给出路线图（图2）：
1.细胞来源与选择：自体 iPSC、原代细胞、工程化 cybercells（智能细胞）。
2.生物电路与器件制造：传统生物制造 + 自主图案化。3D 生物打印、微流控制、MEGF10/11 自组织、LinCx 分子突触接线。
3.支撑架构：可降解或永久封装、结构支持。
4.血管化：内在血管网络，层次化、宿主兼容。
5.移植后整合与功能：外部通信、功能连接、终身整合。
6.临床转化：生物和谐、自维持、终身可靠、生物信号接口
图2：生物型脑机接口研究路线图。从治疗需求定义、细胞选择、电路制造、支撑架构、移植整合到临床转化，形成协调迭代反馈环。
论文举例说明一个集成设计：
用自体 iPSC 来源谷氨酸能神经元作为输出单元，突触靶向 Layer V 锥体细胞；
用 LinCx 间隙连接将输出神经元与 iPSC 来源起搏心肌细胞耦合，驱动高频输出；
用 3D 生物打印血管化支架匹配皮层力学；
部分心肌细胞带有机半导体光伏纳米换能器，初期可光控，后期自主运行；
部分输出神经元带钙指示剂，用于初期光监测。
这被视为真正的“生物型脑机接口器件”，但论文也强调该领域仍处于早期。
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代表性进展：增强型与全有机智能组织
6.1 增强型智能组织
图3：增强型智能组织/智能细胞示例。a 纳米电子支架；b Circulatoronics；c 上转换纳米颗粒近红外视觉；d 光遗传 μTENN。（各个子图的出处参见原文）
纳米电子支架（nanoES）：Lieber 团队将硅纳米线 FET 嵌入柔性多孔 SU-8 支架，支持 3D 神经元和心肌细胞培养，并实现体积内多路电记录。
纳米线心脏类器官：导电硅纳米线增强心肌类器官电起搏，心梗大鼠中恢复约 69% 缩短分数，细胞剂量降低 20 倍。
上转换纳米颗粒：注射光感受器结合上转换纳米颗粒，使小鼠获得近红外视觉，且不干扰正常视觉，无需基因修饰。
磁电纳米颗粒 NPCbots：iPSC 来源神经祖细胞 + 磁电纳米颗粒，无线磁导航与刺激，促进脊髓损伤修复。
光遗传视网膜假体：AAV 递送 opsins，使残余视网膜细胞感光，潜在恢复视力。
活体神经电极 μTENN：皮层神经元聚集体由长轴突束连接，植入后形成突触，光刺激一端可在另一端引起时间锁定钙活动。
皮层生物混合植入：微孔支架承载皮层神经元，植入后约 52% 存活 3 周，小鼠可学会报告光遗传刺激。
基因编程：MEGF10/11 可自组织神经 mosaic；LinCx 可永久、细胞类型特异性地编辑脑回路。
6.2 全有机智能组织
全有机 CN 不含任何非生物或基因异物，完全由自然、优选自体细胞构成。论文以郭亮教授团队的 生物脑起搏器（BBP） 为例。
图4：生物脑起搏器概念图。植入运动皮层 M1，通过嵌套 μTENN 选择性刺激 Layer V 皮层-底丘脑投射神经元，用于帕金森病治疗。
BBP 受弱电鱼起搏核启发，设计三个细胞模块：
1.心肌细胞：自主信号发生器；
2.背根神经节感觉神经元（DRG-SN）：信号中继；
3.皮层神经元：目标，模拟 M1 Layer V 锥体神经元。
在嵌套 μTENN 中，DRG-SN 双向延伸轴突，包裹心肌细胞并支配皮层神经元。钙成像显示，DRG-SN 与搏动心肌细胞同步活跃，并在 DRG-SN 轴突与皮层神经元胞体间形成推测的谷氨酸能突触。心肌细胞约 1 Hz 的收缩，可能被中继转换为更高频爆发，起到“频率增强器”作用，接近治疗相关的 >90 Hz。该构建体可设计为自体、可降解、可注射，无需刚性硬件和外部供电。虽然仍需提高耦合效率、稳定高频输出和验证长期在体功能，但它证明了全有机活体器件设计的可行性。
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挑战与未来方向
论文坦诚讨论了 CN 面临的巨大挑战：
1.复杂性与收益平衡：早期 CN 未必在所有指标上超过最先进电极。但若能在 5–10 年维持稳定治疗输出，避免电池更换，减少脱靶效应，其复杂性的代价就值得。
2.活体组织内在稳定性：神经元可塑、老化，如何保证长期稳定输出？需功能稳态、负反馈、抑制性增益控制、长期纵向研究。
3.机械稳定性：搏动性心肌细胞构建体产生节律性机械应变。论文认为，其与宿主组织同为组织，类似脑内搏动动脉，而非无机物与组织的机械失配。
4.可扩展、可重复、制造：活体构建体天然变异。需 3D 生物打印、微流控、严格体外质控、基因标准化。自体 iPSC 患者间差异仍需标准化协议和释放标准。
5.控制、脱靶与移除：输出调控、目标特异性、故障安全、可控断开或凋亡策略仍待发展。
6.全有机记录未实现：目前尚无全有机智能组织直接、自包含地记录神经活动。
7.监管与转化：监管框架需适应生物变异，以功能结果而非纯几何规格定义接受标准。
08
结论：从“生物相容”到“生物融合”
郭亮教授团队的这篇 Perspective 论文，将“生物型脑机接口”从早期 Integrated biocircuits as a living neuromodulatory implant的概念，推进为一个有明确定义、分类、研究边界、核心问题和方法路线图的新兴交叉方向。
其核心思想是：
与其让身体容忍异物，不如让植入物成为身体的一部分。
通过最小化或消除异物材料，利用宿主自身的细胞信号机制，CN 试图实现神经假体与神经系统的无缝终身融合。它不追求让器件“更生物相容”，而是追求让器件“在生物学上成为自我”。如果实现，这将不仅是脑机接口及神经假体的下一代技术，也可能开启一类全新的生物整合医疗器械：会生长、会重塑、会与宿主共同老去，却始终发挥治疗功能。
当然，CN 仍处于萌芽阶段。许多基础原理尚待验证，全有机记录、长期稳定输出、可控移除等难题仍待攻克。但论文指出，正是这些挑战定义了该领域的核心研究议程，也为神经工程、组织工程、干细胞生物学、合成生物学、纳米技术和临床神经科学提供了共同的跨学科前沿。
参考文献
[1] Prox J, Smith T, Holl C, Chehade N, Guo L. Integrated biocircuits: engineering functional multicellular circuits and devices. J Neural Eng. 2018;15(2):023001.
[2] Prox J, Seicol BJ, Qi H, Argall A, Araya N, Behnke N, Guo L. Toward living neuroprosthetics: developing a biological brain pacemaker as a living neuromodulatory implant for improving parkinsonian symptoms. J Neural Eng. 2021;18:046081.
[3] Guo L. Cybertissue Neuroprosthetics: a new implantable neuroprosthetics paradigm to achieve seamless lifetime integration. J Neural Eng. 2026（在线发表）.
END
编辑 | 上海交通大学郭亮教授团队
来源 | Journal of Neural Engineering
审核 | @脑机学苑
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