Commun Biol | 意识障碍中脑电动态复杂模式的检测

论文概要

在临床神经科学领域，意识障碍（Disorders of Consciousness,DoC）的诊断与预后评估始终是重大挑战。当前基于行为观察的诊断方法易受运动功能障碍、语言障碍等因素干扰，误诊率高达40%，可能导致错误的治疗决策。

为解决这一问题，研究团队提出一种基于脑电图（EEG）的“脑状态”检测方法，通过分析脑功能连接的动态模式实现意识水平的客观评估。该方法从3个临床中心的237名急性与慢性DoC患者（含最小意识状态MCS、无反应觉醒综合征UWS及急性昏迷患者）和101名健康对照者的EEG数据中，识别出5种功能性连接模式（脑状态）。

研究发现，这些脑状态的出现概率与意识水平高度相关：高熵脑状态主要出现在清醒个体中，而随着意识障碍（DoC）严重程度的增加，低熵状态的出现概率增加。此外，实时测试验证了该方法在床边检测中的可靠性，为意识障碍的神经机制研究及临床诊断策略优化提供了新方向。

研究背景

意识障碍涵盖从急性昏迷到慢性最小意识状态（MCS）、无反应觉醒综合征（UWS）等多种状态，其诊断依赖于对患者觉醒度与意识水平的临床评估。然而，这些依赖明显行为反应的评估本质上是有限的，并且容易受到运动输出或语言功能因素的偏差影响，进而影响治疗方案选择与预后判断。

近年来，脑信号复杂性与信息动力学成为研究热点，其中熵作为衡量系统不可预测性的指标，被广泛用于意识状态表征，高熵对应清醒状态与认知灵活性，反映脑网络的动态多样性，低熵则对应无意识状态（如昏迷、麻醉），体现神经复杂性降低与脑区连接僵化。现有研究还表明意识的产生遵循“构型最大化”原则，当脑网络在信息整合与分离间达到平衡、网络复杂性最大化时，意识得以维持，不过单一熵指标无法完全捕捉意识的复杂性，仍需结合脑功能连接的动态变化综合评估。 

在技术选择上，功能磁共振成像（fMRI）虽能捕捉脑状态的空间分布，但在DoC临床应用中存在局限，不仅需转运患者至扫描室，对带生命支持设备的重症患者而言不现实，还无法实现长时间实时监测，难以捕捉短暂的脑活动波动；相比之下，EEG具有无创、便携、实时的优势，可在床边持续记录脑电信号，更适合DoC患者的动态评估，本研究也首次将EEG脑状态分析用于大规模DoC数据集，填补了临床实时监测的技术空白。

数据采集与预处理                    

EEG 数据来自三个独立的数据集（上海、巴黎和图卢兹）的共计 237 名患者和 101 名健康对照者，其中慢性DoC患者196人（MCS 95人，UWS 101人），急性DoC患者41人。

在数据采集环节，EEG 设备采用高密度电极网，其中上海中心使用 257 通道电极网，巴黎与图卢兹中心则使用 128 通道电极网；采样率方面，上海中心初始采样率为 1000Hz，后续通过下采样调整至 250Hz 以与巴黎、图卢兹中心的 250Hz 采样率保持统一标准。统一采样率之后进行数据预处理，首先进行 1-40Hz 带通滤波，以去除信号中的低频漂移与高频噪声；接着采用球面插值法将不同中心的电极配置统一为 128 通道，为跨中心数据比较提供便利；随后通过电流源密度（CSD）变换减少容积传导效应，提升信号准确性；再通过去除眼动、肌电等干扰因素对数据的影响；最后进行滑动窗口分割，采用 16 秒重叠窗口且设置 1 秒步长，在保证时间分辨率的同时兼顾统计可靠性，为后续分析奠定高质量的数据基础。

研究方法

本研究中应用的分析方法如图1所示。实验包括离线检测和在线验证两个阶段。脑状态的离线计算：来自三个临床中心的脑电数据首先通过加权符号互信息（wSMI）转化为符号表示。该指标可以识别两个脑电信号之间的非随机联合波动，从而检测大脑连接中的有意义模式。接着，在这些wSMI连接矩阵上使用k-means聚类，以识别所有受试者中重复出现的连接模式，这些模式被称为“脑状态”。随后，根据连接值分布的香农熵对这些脑状态进行排序。每个脑状态通过其与连接矩阵的接近程度进行分类，从而为每个受试者生成一个概率分布。为了总结这些脑状态的特性，我们计算了加权熵（WE），它表示按概率加权的平均熵。WE指标反映了脑状态之间连接模式的多样性和复杂性，WE值越高意味着连接模式越多变和复杂。大脑状态的实时计算：模拟床旁情景，我们每24秒处理16秒的原始脑电数据，以生成原始数据wSMI矩阵。通过将这些矩阵与离线获得的预定义大脑状态匹配，我们实现了大脑状态的实时识别。

图1 流程分析图

实验分析

我们识别出五种不同的脑状态，其中五种的数量是使用肘部法（Elbow method）确定的，每种状态都具有独特的连接模式。为了简化分析和比较，我们按照熵值对脑状态进行排序（图2A），按降序编号。与功能性磁共振成像（fMRI）研究的发现一致，脑状态1和2显示出最高的熵值和复杂性（图2D）。这些状态在拓扑图上显示了广泛的连接值，从弱连接到强连接不等，暗示顶叶区域存在连接枢纽。在熵值的另一端，脑状态4和5则展现出不同的连接模式。这些状态的连接范围狭窄，连接值均保持较低水平，导致整个头皮上的连接分布均匀。通过对脑状态空间进行层次分解分析，我们观察到不同脑状态之间根据曼哈顿距离和位置存在相似性（图2C）。脑状态4和5形成了相似性最高的簇，随后与脑状态3和2合并。脑状态1与其他脑状态的距离最大，表明其在多维空间中具有显著的独特性。

图2B 描述了基于意识障碍（DoC）严重程度的不同组之间的脑状态分布。每种大脑状态的概率和平均加权熵（WE）（图2E）都随着参与者的状况而持续变化。与对照组相比，患者的高熵大脑状态概率下降，低熵状态概率增加，平均加权熵下降。随着DoC严重程度从最小意识状态（MCS）到无意识状态（UWS）再到急性阶段（Acute）增加，患者的加权熵逐渐向比对照组更低的值移动。在加权熵方面，对照组与所有患者组之间均观察到显著差异然而，在患者组内，仅在MCS与急性组之间发现加权熵存在显著差异。

图2  EEG脑状态及其在DoC中的分布

为了完善我们的分析，我们再次运行了聚类算法，这次去除了健康对照组的数据，结果如图3所示。这种方法使我们能够专注于患者数据所占据的多维空间部分，从而对患者的脑电进行更详细的特征描述。为了将这些新识别的状态与在完整数据集获得的状态区分开来，我们将其称为患者特定脑状态（Patient-Specific Brain States, PBS），标记为PBS1、PBS2，依此类推。

正如预期，新识别的脑状态表现出显著较低的wSMI值和更分散的拓扑结构（图3A），以及较低的LZ复杂度和熵水平（图3C）。与我们之前的研究结果一致，每个个体脑状态的概率（图3B）和WE（图3D）在患者组之间存在差异，这表明随着意识障碍的严重程度从MCS增加到UWS，WE逐渐向较低值转移。使用仅从患者数据获得的聚类中心，我们观察到MCS与UWS之间存在显著差异。

图3 患者特定的大脑状态

为了研究这些大脑状态与临床患者预后之间的关系，患者根据其临床进展被分为三组：改善组（从UWS转为MCS）、无变化组（保持在同一状态）和恶化组（从MCS转为UWS）。在慢性患者中，我们发现患者预后与WE之间存在显著关系。具体来说，病情有所改善的患者具有更高的WE，而病情恶化的患者则具有较低的WE。经过多重比较校正的成对比较显示，恶化组与改善组之间存在显著差异。然而，恶化组与无变化组之间、无变化组与改善组之间未观察到显著差异。类似地，在急性患者中，我们发现患者结局与WE之间也存在显著关系。观察到无变化组与死亡组之间存在显著差异，以及改善组与死亡组之间存在显著差异。然而，改善组与无变化组之间未发现显著差异。

图 4 脑状态与患者预后关系

随后，我们对急性患者进行了实时评估的模拟。我们将原始脑电信号的片段分类为先前为患者定义的五种脑状态之一，比较了患者离线和实时脑状态分布之间的相似性，以及相应的WE值。统计分析显示两种条件下的WE值没有显著差异，表明实时分类有效地再现了离线分析中观察到的分布（图5A）。图5B展示了离线与实时分类之间高度相似的程度。每位患者的平均WE值在两种条件下保持高度稳定，这表明我们的方法能够在实时环境中可靠地捕获患者特定的脑状态。我们还使用自助法量化了实时分布与离线分布之间的相似性。为了评估这种相似性，我们计算了分布之间的Jensen-Shannon散度（图5C）。结果显示，当基于同一急性患者的离线脑状态对实时数据进行分类时，实时与离线分布之间的散度与随机波动相比没有显著差异。

我们进一步探索了模拟实时方法的潜力，通过评估其预测预后的能力。在急性患者中，我们发现通过单次实时记录获得的实时均值，能够像离线分析一样有效地区分病情好转的患者和病情恶化的患者。我们发现“无变化”与“恶化”以及“好转”与“恶化”之间存在显著差异，但“无变化”与“好转”之间没有显著差异。接下来，我们使用每种脑状态的概率值作为特征，训练逻辑回归分类器以区分对照组和急性组。通过留一交叉验证的方法进行评估，取得了0.80的AUC、0.76的准确率以及0.81的F1分数。这些结果表明，实时分类框架能够有效捕捉不同状态之间的显著差异，突显其在实际应用中的潜力。

图 5 实时EEG脑状态

总结与展望

利用脑电图(EEG)脑状态，我们成功地区分了健康参与者与患者，并区分了意识障碍(DoC)的不同类别。通过将现有的EEG分类方法与这些瞬态脑状态的识别相结合，我们可能开发出用于患者诊断和预后的强大工具。这些工具可以促进医护人员与患者之间更有效的互动，重点关注患者表现出脑状态1和2的时刻。此外，我们已经证明，瞬时增强的连接状态可以可靠地实时检测，为DoC患者的创新诊断和治疗干预铺平了道路。通过利用脑电图作为一种非侵入性、床边的工具，我们的研究为不断发展的数字医学领域做出了贡献，实现了对脑功能的持续、实时监测。这一方法不仅加深了我们对意识神经机制的理解，还具有通过先进的数据驱动诊断工具革新临床工作流程的潜力，从而可能改变DoC患者的护理方式。