ACS Sensors：可穿戴微针电化学适配体传感器用于NT-proBNP实时动态监测及心力衰竭管理

      心力衰竭（HF）是多种心脏疾病的终末阶段，具有高发病率和高死亡率的特点。N末端前脑钠肽（NT-proBNP）是目前公认的心力衰竭诊断和预后评估的“金标准”生物标志物。然而，当前的NT-proBNP检测仍依赖于静脉采血和中心实验室分析，流程繁琐、耗时长，难以满足实时、动态、床旁监测的临床需求。尽管近年来涌现出多种高灵敏度的生物传感平台，但大多数仍需要离体血液样本处理，限制了其在连续监测中的应用。因此，开发一种能够实现微创、实时、动态监测NT-proBNP的可穿戴传感技术，对于提升心力衰竭管理水平具有重要意义。

      针对上述挑战，本研究开发了一种基于微针的电化学适配体传感器（MEAS），用于皮肤组织间质液（ISF）中NT-proBNP的实时动态监测。该传感器采用3×3聚合物微针阵列，集成三电极体系，通过金纳米颗粒（AuNPs）修饰和NT-proBNP特异性适配体功能化，实现了对靶标分子的高灵敏、高选择性识别。该器件在体外表现出宽线性范围（10–2000 pg/mL）、低检测限（8.61 pg/mL）和良好的抗干扰能力。进一步地，该传感器整合了蓝牙无线通信模块，可实现数据实时传输和智能手机端可视化读数。在动物模型中，该传感器成功实现了NT-proBNP动态变化的实时追踪，且与ELISA检测结果高度相关（r=0.94），同时验证了良好的生物安全性。该工作为心力衰竭的居家、连续、患者中心化管理提供了新的技术路径。

Fig. 1 | MEAS用于NT-proBNP检测的概念及工作原理示意图。（A）NT-proBNP作为心脏生物标志物的生理来源及临床意义概述，以及其从血管扩散至组织间液（ISF）的示意图；（B）微针生物传感平台的整体工作流程：（i）微创皮肤穿刺以获取ISF，（ii）通过MB标记适配体识别及氧化还原信号转导实现NT-proBNP的原位电化学检测，（iii）无线数据采集及屏幕定量读数，用于实时心脏监测。

Fig. 2 |（A）聚苯乙烯（PS）微针阵列的制备流程示意图；（B）三电极微针生物传感器的逐步构建过程；（C）制备完成的微针贴片实物图；（D）不同放大倍数下微针阵列的扫描电镜（SEM）图像；（E）（i）微针表面沉积AuNPs的选区电子衍射（SAED）表征，（ii）AuNPs的透射电镜（TEM）表征，（iii）AuNPs的高分辨透射电镜（HR-TEM）表征，以上图像均证实了结晶态金的存在；（F）不同微针组成材料的力-位移曲线，显示其具有足够的机械强度用于皮肤穿刺；（G）小鼠皮肤在微针刺入前后的代表性组织学图像，显示微针有效穿透至真皮层且未造成组织损伤；（H）各修饰阶段电极的DPV曲线；（I）对应电极的EIS奈奎斯特图。

Fig. 3 | MEAS的参数优化及分析性能评估。（A）AuNP修饰微针电极表面依次修饰MB标记NT-proBNP适配体及MCH的示意图；（B、C）通过DPV（B）和CV（C）优化Au沉积时间；（D）适配体浓度优化；（E）NT-proBNP孵育前后的DPV响应对比，证实特异性靶标识别；（F）不同NT-proBNP浓度（0–2000 pg/mL）下的DPV曲线；（G）Δ电流值与NT-proBNP浓度的校准曲线，呈现良好线性关系（r²=0.99）；（H）对多种潜在干扰物（cTnI、BNP、AFP、PCT、HGB、皮质醇、D-半乳糖、乳酸、葡萄糖及混合液）的选择性评估；（I）MEAS在生理条件下的信号稳定性测试；（J）MEAS在不同NT-proBNP浓度下的循环检测性能。

Fig. 4 | MEAS的生物安全性评估。（A）微针贴片应用后小鼠腹部皮肤的恢复情况图像；（B）微针各组分溶血率检测结果；（C）HUVEC、L929和NIH/3T3细胞在工作电极提取液中培养24–72 h后的细胞活力，各时间点存活率均>80%；（D）HUVEC、L929和NIH/3T3细胞在72 h内的生长曲线；（E）HUVEC、L929和NIH/3T3细胞与工作电极微针提取液共培养24、48和72 h后的活/死荧光染色图像；（F）微针贴片处理组与未处理对照组小鼠主要器官的H&E染色组织学图像。

Fig. 5 |MEAS在患者血浆样本中的临床验证。（A）从传统静脉采血及实验室检测向微创微针生物传感器心脏生物标志物监测转变的预期工作流程示意图；（B）MEAS与ELISA方法测定的NT-proBNP浓度对比；（C）微针生物传感器与ELISA检测结果的相关性分析（r=0.94）；（D）评估两种方法临床一致性的误差网格分析。

Fig.6 | MEAS在小鼠体内NT-proBNP实时监测中的应用。（A）实验方案示意图；（B）在体监测过程中佩戴于C57小鼠背部皮肤的穿戴式微针NT-proBNP传感贴片实物照片；（C–E）三组独立小鼠（每组各含一只NT-proBNP处理组和一只生理盐水对照组）的实时ISF NT-proBNP浓度变化曲线；（F）平均NT-proBNP浓度-时间曲线（均值±标准差，n≥3）；（G）实验组与对照组小鼠NT-proBNP浓度热图可视化；（H）不同时间点NT-proBNP组与生理盐水组的提琴图对比（**P < 0.01, ***P < 0.001）。

本研究成功开发了一种可穿戴的微针电化学适配体传感器（MEAS），用于心力衰竭关键生物标志物NT-proBNP的微创、实时、动态监测。该传感器通过微针阵列获取组织间液（ISF），结合金纳米颗粒增强的电极界面和结构转换型适配体识别机制，实现了对NT-proBNP的高灵敏（检测限8.61 pg/mL）、高选择性检测，检测范围覆盖临床相关浓度区间。该系统集成蓝牙无线传输模块，支持数据实时传输与智能手机端可视化读数。通过全面的体外分析性能评估、生物安全性验证、临床血浆样本比对（与ELISA高度相关，r=0.94）以及活体小鼠动态监测实验，证实了该传感器在实际应用中的可靠性、安全性和临床转化潜力。该工作为心力衰竭的居家、连续、患者中心化管理提供了新的技术方案，有望推动下一代心血管疾病管理策略的发展。

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